Endothelin-1(內(nèi)皮素-1)的作用機(jī)理及在神經(jīng)、代謝與腫瘤研究中的應(yīng)用

Endothelin-1（ET-1，內(nèi)皮素-1，AbMole，M9555）是一種由21個(gè)氨基酸組成的強(qiáng)效血管收縮肽，作為內(nèi)皮素家族（包括ET-1、ET-2和ET-3）中的重要成員，ET-1通過其G蛋白偶聯(lián)受體（ETR和ETR）介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)。Endothelin-1在多種動(dòng)物疾病模型和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮著重要功能。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

一、 Endothelin-1（ET-1）的作用機(jī)理
Endothelin-1（內(nèi)皮素-1, ET-1，AbMole，M9555）主要通過與其特異性受體的結(jié)合來發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。目前已知的Endothelin-1受體至少有兩種亞型：ETA受體（ET-RA）和ETB（ET-RB）受體。ETA受體對Endothelin-1具有高度的親和力，主要分布于血管平滑肌細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell, HSC），介導(dǎo)血管收縮和細(xì)胞增殖；而ETB受體對ET-1、ET-2和ET-3的親和力相近，其均勻分布于HSC和竇內(nèi)皮細(xì)胞，參與血管舒張以及抑制細(xì)胞凋亡。Endothelin-1（內(nèi)皮素-1）在與受體結(jié)合后，通過激活G蛋白介導(dǎo)的磷脂酶C-肌醇磷酸途徑，引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，進(jìn)而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)^[1]。

圖 1. Endothelin-1介導(dǎo)血管收縮的分子機(jī)制^[2]

二、 Endothelin-1（內(nèi)皮素-1）的科研應(yīng)用

1. Endothelin-1（ET-1）在動(dòng)物模型中的研究應(yīng)用
Endothelin-1（內(nèi)皮素-1, ET-1，AbMole，M9555）在動(dòng)物模型中的應(yīng)用十分廣泛，覆蓋神經(jīng)、代謝、腎臟、心血管等研究領(lǐng)域，主要機(jī)制包括刺激血管收縮、炎癥激活和纖維化。例如Endothelin-1（內(nèi)皮素-1）在小鼠（C57BL/6J）模型中，可通過側(cè)腦室注射（2µg/2μl）誘導(dǎo)小鼠的血管完整性破壞，以模擬血管性認(rèn)知障礙^[3]。結(jié)果顯示，Endothelin-1在單次注射后的第3天小鼠出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶缺陷，但30天后功能有所恢復(fù)。Endothelin-1的注射還可在APPswe轉(zhuǎn)基因小鼠中，誘導(dǎo)血腦屏障結(jié)構(gòu)的改變（內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞標(biāo)記物減少）及Aβ斑塊沉積增加^[4]。另外一項(xiàng)研究則是通過構(gòu)建Endothelin-1過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠，建立了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型。在該研究中，非轉(zhuǎn)基因小鼠EAE模型（由髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白/MOG_35-55誘導(dǎo)產(chǎn)生的EAE模型）被用作陽性對照。結(jié)果表明，Endothelin-1的過表達(dá)可通過引起巨噬細(xì)胞和脫髓鞘在內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤增加，誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生EAE^[5]。在另一項(xiàng)研究中，Endothelin-1被用于SJL/J小鼠的腦內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)Endothelin-1可加劇TMEV病毒誘導(dǎo)的EAE癥狀^[6]。Endothelin-1在代謝疾病模型中也有著重要的應(yīng)用。Endothelin-1在C57BL/6J小鼠肥胖模型中（高脂飲食喂養(yǎng)8周）誘導(dǎo)血脂異常、炎癥和胰島素抵抗，而ETB受體基因的敲除可改善小鼠的胰島素敏感性并增加脂聯(lián)素分泌^{[7, 8]}。Endothelin-1在豬糖尿病模型中（由鏈脲佐菌素/Streptozotocin 誘導(dǎo)的糖尿病），被證明可通過ROS和ET受體等途徑減少心肌供氧，而ET受體拮抗劑（如Macitentan）可改善上述模型中的微循環(huán)功能^{[9, 10]}。 Endothelin-1在Sprague-Dawley（SD）大鼠中，通過持續(xù)輸注（2 pmol/kg/min）激活ETA/ETB受體，增加腎小球通透性，激活下游信號通路（如Rho激酶），導(dǎo)致蛋白尿和腎纖維化^[11]。 Endothelin-1還在多種嚙齒類動(dòng)物（如自發(fā)性高血壓大鼠）的心血管疾病模型中有著重要應(yīng)用，例如Endothelin-1被發(fā)現(xiàn)可通過血管收縮和重塑促進(jìn)高血壓進(jìn)展^[12]。 Endothelin-1在小鼠胰腺炎模型中（DBTC化學(xué)誘導(dǎo)慢性胰腺炎），通過ETA受體介導(dǎo)傷害性神經(jīng)元敏化，導(dǎo)致持續(xù)性腹部機(jī)械痛覺過敏^[13]。

內(nèi)皮素-1（Endothelin-1, ET-1，AbMole，M9555）在腫瘤的形成和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用。例如有研究探索了ET-1在膀胱癌肺轉(zhuǎn)移中的作用。研究使用了裸鼠模型，通過尾靜脈注射UMUC3細(xì)胞，評估了ET-1在腫瘤細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的通信作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明Endothelin-1通過ETAR介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞浸潤和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)了膀胱癌的肺轉(zhuǎn)移^[14]。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

2. Endothelin-1（內(nèi)皮素-1）在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的應(yīng)用
Endothelin-1（內(nèi)皮素-1, ET-1，AbMole，M9555）也是細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中的重要生物活性分子，其功能涉及細(xì)胞增殖或者纖維化。Endothelin-1可通過結(jié)合其受體ET-AR和ET-BR發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞增殖的作用：例如一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Endothelin-1能夠顯著促進(jìn)人心臟成纖維細(xì)胞的增殖，并通過ET-AR介導(dǎo)合成α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和膠原蛋白I。使用選擇性ET-AR拮抗劑Ambrisentan可以顯著抑制這些效應(yīng)。Endothelin-1在細(xì)胞纖維化中的作用機(jī)制也得到了深入的研究。Endothelin-1（內(nèi)皮素-1）在C2C12小鼠的成肌細(xì)胞中，能夠誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和纖維化。實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞在1nM Endothelin-1處理下表現(xiàn)出顯著的衰老標(biāo)志物增加和纖維化相關(guān)蛋白的表達(dá)。而使用ETAR拮抗劑BQ123和抗氧化劑N-acetylcysteine（NAC）可以抑制上述現(xiàn)象^[15]。

三、 范例詳解

1. Sci Rep. 2025 Feb 15;15(1):5626.
嘉善中醫(yī)院的科研人員在該論文中，探究了內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶 2（ECE2）在 NSCLC （非小細(xì)胞肺癌）進(jìn)展中的作用及分子機(jī)制。發(fā)現(xiàn)ECE2 作為關(guān)鍵內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶，可催化 Endothelin-1前體轉(zhuǎn)化為成熟的內(nèi)皮素-1（ET-1）。體外實(shí)驗(yàn)中，ECE2 過表達(dá)的 A549和PC-9 細(xì)胞培養(yǎng)上清液中的 Endothelin-1水平顯著升高；免疫組化顯示轉(zhuǎn)移組的腫瘤組織中 Endothelin-1表達(dá)遠(yuǎn)高于非轉(zhuǎn)移組，且ECE2 與Endothelin-1的表達(dá)呈強(qiáng)相關(guān)性，表明 ECE2 可通過促進(jìn) ET1生成調(diào)控 NSCLC的進(jìn)展。在分子機(jī)制上，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Endothelin-1通過YAP1/MAGEA3 通路發(fā)揮促腫瘤增殖作用。由AbMole提供的Endothelin-1（內(nèi)皮素-1, ET-1，AbMole，M9555）被實(shí)驗(yàn)人員用于處理A549、PC-9 細(xì)胞，結(jié)果顯示兩種細(xì)胞的增殖能力（CCK8 assay）和遷移能力（Transwell assay）顯著高于 PBS 對照組，直接體現(xiàn)Endothelin-1對NSCLC細(xì)胞惡性表型的促進(jìn)作用^[16]。

圖 2. Identification of ECE2 signaling in promoting non-small lung cancer progression through ET1/YAP1/MAGEA3 axis^[16]

2. Cytotherapy 26 (2024) 1491-1504
中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心的科研團(tuán)隊(duì)在該文章中發(fā)現(xiàn)：神經(jīng)干細(xì)胞的移植可以緩解腦癱大鼠模型（CP）中的運(yùn)動(dòng)缺陷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在移植后的56天，神經(jīng)干細(xì)胞廣泛分布于同側(cè)半球，并分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。移植神經(jīng)干細(xì)胞可增加ET-1處理的腦癱大鼠的BDNF和VEGF表達(dá)，并提高SVZ區(qū)的EdU細(xì)胞數(shù)和RECA-1血管密度，及病灶周圍GAP-43強(qiáng)度。圓柱體測試顯示，從移植 28天開始，左前肢運(yùn)動(dòng)功能顯著增加，樓梯和 Cat-Walk 測試顯示精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能和步態(tài)參數(shù)有所改善。AbMole的Endothelin-1（內(nèi)皮素-1, ET-1，AbMole，M9555）在上述論文中被用于構(gòu)建大鼠的腦癱模型（CP）：在出生后第5天顱內(nèi)給予血管收縮內(nèi)皮素-1（Endothelin-1，ET-1）至大鼠運(yùn)動(dòng)皮層和紋狀體，建立CP模型^[17]。

圖 3. Assessment of motor function with multiple behavioral tests^[17]

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