CAR-T細胞療法目前取得的臨床試驗進展和面臨挑戰(zhàn)

瀏覽次數(shù)：462　發(fā)布日期：2025-9-24　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責任自負

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療進程中，嵌合抗原受體（CAR）-T 細胞治療無疑是亮眼的 “突破點”，取得了顯著成功。回顧其發(fā)展，2013 年抗 CD20 CAR-T 細胞治療臨床試驗首次啟動，此后該療法的臨床試驗呈現(xiàn)爆發(fā)式增長，而我國研究人員也在產(chǎn)品研發(fā)與臨床前研究賽道上穩(wěn)步前行，斬獲多項重要進展。

1、臨床試驗進展
（1）臨床試驗
聚焦中國 CAR-T 細胞治療臨床試驗進展：截至 2021 年 11 月 15 日，國內(nèi)已注冊的相關(guān)臨床研究達 714 項。這其中，包含 510 項在 ClinicalTrials.gov 注冊的試驗，以及 204 項中國臨床試驗注冊試驗（詳見圖 1）。從地域分布來看，CAR-T 細胞治療的研究中心主要坐落于中國東部沿海經(jīng)濟城市。在臨床應(yīng)用中，該療法在中國以治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤為主，且在 B 系惡性腫瘤治療中應(yīng)用最為廣泛；同時，中國研究團隊并未局限于惡性疾病領(lǐng)域，還主動探索 CAR-T 細胞治療在自身免疫性疾病、傳染性疾病、phems 綜合征等場景中的應(yīng)用潛力。

圖1 中國與美國的CAR-T細胞治療臨床試驗對比

（2）新藥研究

聚焦中國 CAR-T 細胞治療新藥應(yīng)用研究進展：迄今為止，國內(nèi) 32 家生物制藥公司積極投入研發(fā)，累計向中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交 73 種 CAR-T 細胞相關(guān)研究新藥的申請，經(jīng)審核后，已有 36 種新藥獲得人體臨床試驗批準。在適應(yīng)癥探索上，急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤是 CAR-T 細胞治療當前測試中較為常見的方向。此外，兩款抗 CD19 CAR-T 細胞產(chǎn)品表現(xiàn)突出：用于治療復(fù)發(fā)或難治性大 B 細胞淋巴瘤的阿基侖賽、瑞基奧侖賽，分別于 2021 年 6 月、7 月通過 NMPA 審查，現(xiàn)已成功商業(yè)化，正式應(yīng)用于臨床患者治療。

2、中國 CAR-T 細胞治療快速擴張的關(guān)鍵驅(qū)動因素
（1）積極的政策和法規(guī)為 CAR-T 細胞治療提供強勁刺激

在《中華人民共和國國民經(jīng)濟和社會發(fā)展第十三個五年規(guī)劃綱要（2016-2020 年）》中，中國政府明確提出要擴大基因組學及其他生物技術(shù)在生物醫(yī)學研究領(lǐng)域的應(yīng)用范圍。在國家層面政策的統(tǒng)籌指導(dǎo)下，相關(guān)主管部門進一步出臺了針對性的行動法規(guī)與實施細則，為細胞療法（含 CAR-T 細胞治療）的技術(shù)研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化與產(chǎn)業(yè)落地構(gòu)建了清晰的制度框架，有效激發(fā)了行業(yè)發(fā)展活力。

（2）充足的資本支持為 CAR-T 細胞治療發(fā)展注入動力

自 2015 年國務(wù)院發(fā)布關(guān)于改革藥品、醫(yī)療器械審批流程的相關(guān)意見后，中國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)迎來發(fā)展機遇，CAR-T 細胞產(chǎn)品的研發(fā)進程顯著加快，行業(yè)獲得的資金支持也持續(xù)加碼。據(jù)統(tǒng)計，2018 年至 2021 年期間，中國細胞治療領(lǐng)域企業(yè)累計籌集資金達 237 億美元，復(fù)合年增長率高達 45%；同期內(nèi)，公開披露的相關(guān)金融交易共 109 筆（具體數(shù)據(jù)可參考圖2），充足的資本投入為 CAR-T 細胞治療的技術(shù)突破與產(chǎn)業(yè)擴張奠定了堅實基礎(chǔ)。

圖2 中國CAR-T細胞治療的資金支持和企業(yè)發(fā)展

（3）中國 CAR-T 細胞治療的發(fā)展，受益于龐大的患者基礎(chǔ)與快速增長的臨床試驗系統(tǒng)兩大核心優(yōu)勢。

一方面，中國 14.13 億的人口規(guī)模，造就了全球最大的患者集體，為 CAR-T 細胞治療臨床試驗的受試者招募提供了廣闊空間；另一方面，過去 15 年里，隨著科普宣傳與醫(yī)療認知的提升，患者對臨床試驗的了解不斷加深，參與積極性也逐步提高。從數(shù)據(jù)來看，根據(jù) Informa 制藥情報試驗數(shù)據(jù)庫，中國在全球臨床試驗中的占比實現(xiàn)大幅增長：2016 年時占比 14%（對應(yīng)全球 13582 項試驗中的 1875 項），到 2020 年已提升至 26%（對應(yīng)全球 13992 項試驗中的 3641 項），臨床試驗系統(tǒng)呈現(xiàn)快速發(fā)展態(tài)勢。

3、CAR-T細胞治療的主要進展

（1）新的靶點探索與拓展

在 2020 年至 2021 年中國注冊的 CAR-T 細胞治療臨床研究中，針對血液系統(tǒng)惡性腫瘤的靶點選擇呈現(xiàn)出 “主流穩(wěn)定、新興突破” 的特點：CD19 仍是最核心的靶點，其次為 CD22 與 BCMA；在聯(lián)合治療策略及多靶點 CAR-T 細胞治療中，CD19、CD20、CD22、BCMA 也是重點靶向?qū)ο螅瑸檠耗[瘤治療提供更全面的方案。

在細分疾病領(lǐng)域，靶點創(chuàng)新持續(xù)推進：急性髓系白血病治療中，創(chuàng)新型雙靶向抗 CLL1-CD33 CAR-T 細胞已展現(xiàn)出陽性療效，為該疾病的免疫治療開辟新路徑；針對 T 細胞來源的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，CD5、CD7 等新靶點的轉(zhuǎn)化研究取得進展，為這類難治性疾病提供了全新治療思路。

在實體腫瘤領(lǐng)域，盡管 CAR-T 細胞治療的應(yīng)用仍處于探索階段，但新靶點不斷涌現(xiàn)，如 GPC3（常用于肝癌等）、Claudin18.2（常用于胃癌、胰腺癌等），為實體瘤的 CAR-T 治療突破奠定基礎(chǔ)。此外，CAR-T 細胞治療的應(yīng)用場景還延伸至非惡性疾病：例如抗 CD19-BCMA CAR-T 細胞用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療，靶向 HIV-1 gp120 的 CAR-T 細胞用于艾滋病患者治療，進一步拓寬了該技術(shù)的應(yīng)用邊界。

（2）功能增強策略的創(chuàng)新突破

為提升 CAR-T 細胞的治療效果與臨床適用性，中國研究團隊在功能優(yōu)化方面開展了多維度探索，形成一系列關(guān)鍵進展：① 設(shè)計含共刺激結(jié)構(gòu)域的第三代 CAR：通過優(yōu)化 CAR 分子結(jié)構(gòu)，增強 CAR-T 細胞的抗白血病活性，提升對腫瘤細胞的殺傷效率；② 免疫檢查點受體阻斷研究取得進展：通過阻斷免疫檢查點（如 PD-1/PD-L1 等）相關(guān)通路，解除腫瘤微環(huán)境對 CAR-T 細胞的抑制，恢復(fù)并增強其抗腫瘤功能；③ 多樣化生化修飾：借助各類生化技術(shù)對 CAR-T 細胞進行修飾，進一步強化其抗腫瘤特性，如提升細胞存活時間、增強浸潤能力等；④ 藥物與 CAR-T 細胞組合策略研究：探索化療、靶向藥等藥物與 CAR-T 細胞治療的聯(lián)合方案，發(fā)揮協(xié)同作用，提升治療響應(yīng)率與持續(xù)性；⑤ 新型體外培養(yǎng)方案開發(fā)：優(yōu)化 CAR-T 細胞的體外培養(yǎng)條件與流程，提高細胞制備效率與質(zhì)量，保障臨床應(yīng)用的穩(wěn)定性；⑥ 雞尾酒 CAR-T 細胞治療探索：通過聯(lián)合使用針對不同靶點的 CAR-T 細胞，形成 “雞尾酒療法”，覆蓋更廣泛的腫瘤細胞群體，減少耐藥風險。

（3）精確調(diào)節(jié)技術(shù)的優(yōu)化與應(yīng)用

為提升 CAR-T 細胞治療的安全性與精準性，研究人員開發(fā)了多種精確調(diào)節(jié)策略，有效平衡療效與風險：

FITC-HM-3 雙功能分子（FHBM）的應(yīng)用：該分子不僅能增強 CAR-T 細胞區(qū)分腫瘤細胞與正常細胞的能力，避免 “誤傷” 健康細胞，還可對 CAR-T 細胞的活性及細胞毒性進行精準調(diào)控，減少非特異性損傷；
FITC - 葉酸偶聯(lián)物的中間開關(guān)作用：將其作為調(diào)節(jié)媒介，可在提升 CAR-T 細胞治療肺癌療效的同時，顯著降低治療相關(guān)毒性，為實體瘤 CAR-T 治療的安全性優(yōu)化提供新思路；
自殺基因系統(tǒng)的引入：在抗 CD19 CAR-T 細胞中引入 iCasp9 自殺基因，當 CAR-T 細胞出現(xiàn)異常激活（如引發(fā)細胞因子釋放綜合征、神經(jīng)毒性等）時，研究人員可通過該系統(tǒng)快速消除異常細胞，及時控制治療風險。

（4）異基因 CAR-T 細胞治療的突破

異基因 CAR-T 細胞治療（即 “通用型” CAR-T）在療效提升方面取得關(guān)鍵進展：從異體造血干細胞移植（HSCT）供體來源的 CAR-T 細胞，可同時接收兩類激活信號 —— 一類來自 T 細胞受體（TCR）識別的異體抗原，另一類來自白血病細胞表面抗原。與傳統(tǒng)自體 CAR-T 細胞相比，這種 “雙重信號通路” 能顯著增強 CAR-T 細胞的抗白血病活性，提升對難治性白血病的治療效果，同時為解決自體 CAR-T 細胞制備周期長、個體差異大等問題提供方向。

（5）多能干細胞來源的細胞治療探索

多能干細胞為 CAR-T 及相關(guān)細胞治療提供了新的細胞來源，拓展了治療潛力：

誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）衍生 CAR-T 細胞：iPSC 分化得到的抗 CD19 CAR 誘導(dǎo) T 細胞，具備完整的免疫反應(yīng)誘導(dǎo)功能，可有效識別并殺傷靶細胞，且能實現(xiàn)標準化制備，降低個體間差異；
多能干細胞衍生功能性嗜酸性粒細胞：從人類多能干細胞中可高效生成具有活性的嗜酸性粒細胞，在腫瘤模型實驗中，這類細胞已展現(xiàn)出明確的殺腫瘤能力，為腫瘤免疫治療提供了除 T 細胞外的新細胞類型選擇。

圖3 中國CAR-T細胞治療的進展

4、展望

當前，中國 CAR-T 細胞治療領(lǐng)域雖成果顯著，但在關(guān)鍵技術(shù)方向仍面臨挑戰(zhàn)，例如靶點選擇的進一步優(yōu)化、治療過程的精準調(diào)控、細胞功能的高效增強、合成生物學技術(shù)的深度融合，以及通用型 CAR-T 細胞的設(shè)計與研發(fā)等，這些均是行業(yè)需突破的核心課題。

不過，技術(shù)探索的步伐從未停歇：借助基因編輯技術(shù)與合成生物學的精準調(diào)控能力，中國在更高效的通用型 CAR-T（UCAR-T）細胞衍生、誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）來源的細胞免疫療法開發(fā)等方向已取得積極進展，為解決現(xiàn)有療法的局限提供了新思路。此外，國內(nèi)研究團隊還在探索 CAR-T 細胞治療與異基因造血干細胞移植（HSCT）相結(jié)合的新型治療策略，該策略有望在提升患者臨床療效的同時，進一步改善治療安全性，為復(fù)雜病例提供更優(yōu)方案。

未來，隨著這些創(chuàng)新技術(shù)與治療策略的持續(xù)落地，CAR-T 細胞治療的整體效能將不斷提升，進而推動細胞免疫治療在中國臨床應(yīng)用的廣度與深度，為更多患者帶來新的治療希望。

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