一種基于線性換能器陣列的混合顯微鏡（LiTA-HM）助力定位癲癇灶
本研究由劉良劍、徐志強、賴振杰等學者共同完成，論文題為《Photoacoustic and fluorescence hybrid microscope for cortex-wide imaging of neurovascular dynamics with subcellular resolution》，于2025年7月發表于《Science Advances》。
重要發現
01技術原理與成像性能
LiTA-HM通過創新性設計實現了光聲與熒光模態的無縫整合：
線性換能器陣列：8個微型高頻傳感器（中心頻率40 MHz）以特定間距排布，擴展探測視場至6 mm。配合加權平均算法提升信噪比1.6倍，并通過圖像重建算法優化血管結構與血氧飽和度成像。
高速掃描系統：定制16面體多邊形掃描鏡實現1.3 kHz線掃描速率，結合4f光學系統與水浸物鏡，確保衍射極限分辨率（~6 μm）與大景深。
02皮層級神經血管動態觀測在清醒小鼠靜息態實驗中：
同步多參數成像：PAM獲取全皮層血管灌注強度、血氧飽和度（sO₂）圖譜，CFM標記GCaMP6s鈣指示劑記錄神經元活動。
亞細胞分辨率：系統可分辨直徑<10 μm的毛細血管及單個神經元胞體，并通過自動分割算法量化數千個神經元與血管分支的動態。
03神經血管耦合響應機制通過刺激實驗揭示不同生理狀態下的NVC特征：
缺氧刺激：神經元響應分為四類（激活/抑制/延遲激活/無響應），動脈擴張（峰值41%）早于神經元活動約10.8秒，提示血管反應可能觸發神經能量儲備調動。
麻醉刺激：神經元活動與靜脈血氧飽和度呈負相關，不同皮層區域響應延遲存在異質性。
04癲癇擴散波的神經血管關聯在藥物誘導癲癇模型中：
皮層級傳播可視化：癲癇波（SD）繞過病毒注射位點擴散，鈣信號沿特定路徑傳播。
血流動力學響應：癲癇發作期動脈短暫擴張，靜脈血氧飽和度顯著下降，反映神經元活動耗氧量激增。
功能連接重構：癲癇事件中神經元相關性網絡從均勻分布轉為局部強連接，血流灌注強度與神經活動高度同步。
創新與亮點
01突破多模態成像技術瓶頸
LiTA-HM通過三大創新解決領域難題：
視場-分辨率矛盾：微型換能器陣列突破傳統光聲顯微鏡檢測范圍限制（>2 mm²），實現6×5 mm²大視場下亞細胞分辨率。
速度-靈敏度平衡：多邊形掃描鏡技術將成像速度提升至0.8秒/幀，比機械掃描系統快30倍以上，滿足神經活動毫秒級動態捕捉需求。
多參數同步采集：光路共享設計確保PAM（血管結構/血氧）與CFM（神經元鈣信號）像素級對齊，避免后處理配準誤差。
02推動神經科學研究范式變革從局部到全景：首次實現清醒動物皮層范圍內"單神經元-單血管"級交互作用的實時觀測，克服傳統雙光子顯微鏡視場局限（<1 mm）。
從結構到機制：通過血流灌注強度、血管直徑、血氧飽和度與鈣瞬變的同步量化，揭示神經活動與血氧代謝的因果時序關系（如缺氧中血管響應先于神經元11秒）。
從生理到病理：在癲癇模型中捕捉到擴散波的血流導向特征，為臨床定位癲癇灶提供新思路——動脈短暫擴張或成無創診斷生物標志物。
總結與展望
LiTA-HM通過光路-聲路協同優化，首次實現清醒哺乳動物全皮層神經血管耦合的高時空分辨率解析。其線性換能器陣列與高速光學掃描設計，為活體多尺度腦研究樹立了新標準。該系統成功捕捉到缺氧、麻醉及癲癇事件中神經活動與血流動力學的復雜耦合規律，尤其揭示了癲癇擴散波的血流導向特征，為腦疾病機制研究提供全新視角。
未來工作將聚焦三方面：
技術升級：應用透明換能器簡化光聲整合路徑，開發輪廓掃描解決皮層曲率成像限制。
機制探索：結合光遺傳學與特異性神經元標記技術，解析興奮/抑制性神經元在NVC中的差異化作用。
疾病應用：拓展至腦卒中、阿爾茨海默癥等神經血管耦合異常疾病模型，推動精準診療策略開發。
該技術的開放性與可拓展性，有望成為神經科學、藥效評價及腦機接口研究的核心工具，助力解密大腦奧秘。
論文信息聲明：本文僅用作學術目的。
Liu L, Xu Z, Lai Z, Xu B, Wu T, Ma G, Zhang H, Li J, Ma W, Lei T, Li X, Guo Z, Song Z, Chen N, Ye S, Meng J, Lai P, Shen F, Chang J, Zhu Y, Zheng H, Zheng W, Liu C. Photoacoustic and fluorescence hybrid microscope for cortex-wide imaging of neurovascular dynamics with subcellular resolution. Sci Adv. 2025 Jul 25;11(30):eadw5275.
DOI:10.1126/sciadv.adw5275.
