BDCA2/CLEC4C的結構特征、在免疫反應中的調(diào)控機制

Rheumatology 雜志發(fā)表的研究論文指出，BDCA2/CLEC4C 作為一種新型在漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）上表達的標記物，正逐漸成為科研聚焦的熱點。這一發(fā)現(xiàn)為深入探究免疫系統(tǒng)的精細調(diào)控機制以及治療如系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等棘手疾病開辟了新方向。

pDC 的特性
漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）作為樹突狀細胞的獨特亞類，其 “專長” 在于分泌 I 型干擾素（IFN-I）。在機體抗病毒免疫過程中，pDC 堪稱關鍵 “戰(zhàn)士”，它能夠借助 TLR7 和 TLR9 識別病原體相關分子，進而大量分泌干擾素 α（IFN-α），有效抑制病毒復制與傳播，同時激活其他免疫細胞協(xié)同作戰(zhàn)。未成熟的 pDC 廣泛分布于人體的淋巴結、扁桃腺、外周血等多個部位，然而，當它出現(xiàn)異常活化并過度產(chǎn)生 IFN-α 時，卻與多種疾病的發(fā)生發(fā)展緊密相連。

在自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，pDC 的過度活躍導致 IFN-α 大量產(chǎn)生，引發(fā)免疫紊亂和炎癥加劇。在病毒感染方面，像乙型肝炎病毒 HCV、HIV 感染，以及某些白血病和淋巴瘤等腫瘤疾病中，都能看到 pDC 異常的 “身影”。正是由于 pDC 在疾病中的特殊表現(xiàn)，對其深入研究以及相關調(diào)控機制的探索顯得尤為重要。

CLEC4C 的結構特征
CLEC4C，又名 BDCA - 2 或 CD303，屬于 C 型凝集素家族成員，是一種包含 213 個氨基酸的二型跨膜糖蛋白。其主要在 pDC 表面表達，雖然自然配體尚未明確，但細胞外部分的 C 型碳水化合物識別結構域（CRD）十分獨特，具有與甘露糖、葡萄糖或氨基葡萄糖結合的相似特征序列，不過它卻選擇性地結合以半乳糖為末端的雙天冠 N - 鏈接糖，這種特殊的結合特性為其在免疫反應中的作用奠定了基礎。

在免疫系統(tǒng)中，CLEC4C/BDCA - 2 意義非凡，特別是在自身免疫性疾病領域。研究發(fā)現(xiàn)，它能夠通過依賴鈣動員和蛋白酪氨酸的機制，有效抑制漿細胞樣樹突狀細胞中干擾素 α/β 的產(chǎn)生誘導。鑒于漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生干擾素 α/β 是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的關鍵病理生理因素，CLEC4C/BDCA - 2 無疑成為阻斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病進程的極具潛力靶點。

CLEC4C 在免疫反應中的調(diào)控機制
CLEC4C/BDCA - 2 的胞外部分可與特定糖類結合，盡管胞內(nèi)部分缺少常見信號基序，但它能與 FcR γ 鏈關聯(lián)，并通過 FcR γ 鏈在 B 細胞抗原受體樣信號體中傳導信號。激活 BDCA - 2 會引發(fā)一系列復雜反應，包括酪氨酸激酶（Syk）活化、B 細胞連接蛋白（SLP65）聚集以及磷脂酰肌醇特異性磷酯酶（PLCγ2）激活。

PLCγ2 的激活促使 Ca2 + 流入，在 pDC 中發(fā)揮負調(diào)節(jié)劑作用。這一過程會減少 NFKB（核因子 κB）的活化，最終抑制 I 型干擾素（IFN -Ⅰ）的產(chǎn)生。由此可見，BDCA - 2 在 pDC 中通過抑制干擾素產(chǎn)生，對免疫應答起到關鍵的負向調(diào)控作用，維持著免疫系統(tǒng)的平衡穩(wěn)定。

CLEC4C 在多種疾病中的角色展現(xiàn)
系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機制復雜，而 pDC 功能異常和 IFN - I 產(chǎn)生過高是病情加劇的重要因素。眾多研究證實，CLEC4C/BDCA - 2 作為 pDC 主要表達分子，能夠調(diào)節(jié)自身免疫性疾病發(fā)展。如人源化單克隆抗體 24F4A 與 BDCA2 結合并使其內(nèi)化，成功抑制了 pDC 通過 TLR 誘導的 IFN - I 產(chǎn)生，為 SLE 治療帶來新的思路。

在丙型肝炎病毒感染研究中，發(fā)現(xiàn) BDCA - 2/CLEC4 能與 HCV 顆粒或感染細胞表面分子相互作用，啟動免疫反應。但同時，HCV 的 E2 蛋白可與 BDCA2 結合，抑制 pDC 對 HCV 感染的免疫反應，降低 IFN - α 等炎癥因子產(chǎn)生，這一發(fā)現(xiàn)有助于深入理解 HCV 感染的免疫逃逸機制。

雖然目前關于 CLEC4C/BDCA - 2 在其他疾病中的研究有限，但已有跡象表明其在慢性炎癥、感染性疾病和自身免疫疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、鼻炎、哮喘、糖尿病、淋巴結炎等，以及皰疹病毒 EBV、HIV 感染和某些真菌感染中可能發(fā)揮作用。在腫瘤治療方面，BDCA - 2 在血液瘤和實體瘤中也顯示出潛在價值，例如在腫瘤型漿細胞樣樹突狀細胞中作為特異性標記物，為腫瘤診斷和治療提供了新的靶點和思路。

未來展望
隨著對 CLEC4C/BDCA - 2 研究的不斷深入，將抗 BDCA2 抗體與糖皮質(zhì)激素受體激動劑結合形成的 BDCA2 - ADC，已展現(xiàn)出抑制 pDC 中 IFN - I 信號和糖皮質(zhì)激素反應的良好效果。這一成果讓我們看到了 CLEC4C 有望成為全球首個用于 SLE 治療的 ADC 的潛力，為廣大 SLE 患者帶來了新的希望。

產(chǎn)品信息


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