CD3單克隆抗體的作用機制及在免疫治療領域的應用與發展前景

CD3 單克隆抗體憑借其獨特的作用機制和廣泛的應用潛力，在免疫學與生物醫藥研發的廣袤領域中占據著舉足輕重的地位。從基礎的免疫細胞識別到復雜的臨床疾病治療，CD3 單克隆抗體正逐步展現出巨大的價值。

CD3 分子：T 細胞免疫的核心組件
CD3 作為 “分化簇 3”，是 T 細胞共受體的關鍵蛋白質復合物，由 γ、δ、ε、ζ 和 η 五種跨膜肽鏈構成。這些肽鏈協同工作，與 T 細胞受體（TCR）緊密相連，形成 TCR - CD3 復合體。該復合體在 T 細胞對抗原的識別過程中發揮著核心作用：TCR 負責特異性識別由主要組織相容性復合體（MHC）分子呈遞的抗原肽，而 CD3 則承擔著將識別抗原所產生的活化信號轉導至 T 細胞內部的關鍵任務。

CD3 分子的胞質段含有免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM）。當 TCR 識別抗原后，CD3 的 ITAM 保守序列中的酪氨酸殘基會被 T 細胞內的酪氨酸蛋白激酶 p56lck 磷酸化，進而招募含有 SH2 結構域的酪氨酸蛋白激酶 ZAP - 70 。這一系列生化反應是 T 細胞活化信號傳導早期階段的關鍵步驟，對后續 T 細胞的活化、增殖和分化起著決定性作用。一旦 CD3ε 或 γ 鏈發生基因突變，T 細胞信號傳導就會受阻，免疫應答也將受到嚴重影響。

CD3 單克隆抗體的作用機制
基于 CD3 在 T 細胞免疫中的關鍵地位，針對 CD3 分子的單克隆抗體能夠通過多種方式影響 T 細胞的功能。一方面，它可以激發 T 細胞活化信號轉導，促使 T 細胞行使腫瘤殺傷等功能；另一方面，也能夠阻斷 T 細胞活化信號，清除效應 T 細胞或誘導調節 T 細胞產生，為治療器官移植排斥和自身免疫性疾病開辟了新途徑。

在 T 細胞表面，CD3 與 TCR 以非共價鍵結合形成 TCR/CD3 受體復合物。其中，CD3 的 δ/ε、γ/ε 以異源二聚體形式與 TCR 的 α/β 鏈共同構成穩定結構。靶向 CD3 的抗體藥物通常識別 CD3ε，激活 T 細胞，但在生產過程中，CD3ε 與 CD3δ 或 CD3γ 形成的異源二聚體存在單體比例不均一的問題，影響藥物的結構、功能和批次穩定性，成為雙抗藥物開發面臨的挑戰之一。

CD3 單克隆抗體的臨床應用與研究進展
CD3 單克隆抗體在臨床治療領域展現出了巨大的潛力，尤其是在糖尿病治療方面取得了重要突破。2019 年，美國耶魯大學 Kevan C. Herold 研究小組發現，人源化抗 CD3 單抗 Teplizumab 可有效延緩高危人群患上 1 型糖尿病。此前，Teplizumab 在 2011 年的一項 III 期試驗中未能緩解 Ⅰ 型糖尿病初期患者癥狀，宣告臨床失敗。但在 2018 年 Provention 引進并重啟 Ⅲ 期臨床后，該藥取得了積極結果，能有效緩解 β 細胞損傷，減少外源性胰島素使用需求，將胰島素依賴的 T1D 患者疾病發生時間平均推遲約 3 年。Teplizumab 已獲得 FDA 的突破性治療稱號和 EMA 的 “PRIME” 稱號，若獲批，將成為糖尿病治療領域百年來的重大突破。

除糖尿病外，CD3 單克隆抗體在癌癥治療、慢性白血病、肝病及神經性疾病等領域也展現出一定的療效。自 20 世紀 90 年代起，它就應用于 CIK 細胞治療技術中，與其他細胞因子共同作用，產生具有高效殺瘤活性的 CIK 細胞，對多種疾病的治療產生積極影響。

小結
盡管曾經有靶向 CD3ε 單抗藥物因不良反應退市，但這并未阻擋科研人員對 CD3 單克隆抗體的研究熱情。隨著研究的深入和技術的進步，未來有望克服現有障礙，開發出更安全、有效的 CD3 單克隆抗體藥物，為更多患者帶來新的希望，推動免疫治療領域邁向新的高度。