AAV基因治療在代謝疾病中的應用

近年來，基因治療在罕見病、眼科疾病、代謝疾病、心血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等領域展現(xiàn)出巨大的應用潛力，為患者帶來痊愈的希望。其中一個主要的原因是AAV載體技術(shù)在基因治療領域的應用愈發(fā)成熟，下面給大家詳細介紹AAV基因治療在代謝類疾病中的應用。

全球正在開展代謝類疾病臨床試驗的rAAV藥物的應用主要集中在以下幾種適應癥，除了科研外，也有許多公司在做這方面的產(chǎn)品研發(fā)（見下表）。
 

苯丙酮尿癥
苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，主要癥狀為氨基酸的代謝異常，在遺傳性代謝疾病中是比較常見的一種，是由負責編碼苯丙氨酸羥化酶的基因PHA（Phenylalanine Hydroxylase）缺陷導致的。該基因缺陷使得苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)化為酪氨酸，苯丙氨酸及其酮酸蓄積并從尿液中排出，使得尿液有強烈的刺鼻氣味。在新生兒體內(nèi)，苯丙氨酸在血液中的蓄積會使大腦損傷，導致新生兒神經(jīng)發(fā)育遲緩。

現(xiàn)在全球有多家公司和科研院所正在嘗試用rAAV載體干預致病基因從而治療該疾病，其中美國上市公司Biomarin在這一方面處于較為領先的地位，其用于治療苯丙酮尿癥的AAV基因療法藥物BMN307目前正處在I/II期臨床。

糖原累積病
糖原累積病（glycogen storage disease, GSD），以糖原在全身各器官組織中的過度沉積為特征，是糖原代謝中酶缺陷導致的一組先天性遺傳病，主要影響肝臟/肌肉，糖原累積病Ⅰ型是由于葡萄糖-6-磷酸酶系統(tǒng)缺陷所致，其中Ⅰa型是由編碼葡萄糖-6-磷酸酶的G6PC基因突變引起，糖原累積病Ⅰb型是由編碼葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)移酶的SLC37A4基因突變引起。糖原累積病Ⅱ型，又稱Pompe Disease（龐貝氏癥），是由編碼酸性α-葡糖苷酶的GAA基因突變引起。

在代謝類疾病中，針對糖原累積病的rAAV臨床試驗數(shù)量是最多的，全球共有十個臨床試驗針對糖原累積病，這是由于其有明確的致病基因以及致死率致殘率高。

黏多糖貯積癥
黏多糖貯積癥(mucopolysaccharidosis，MPS)是一組溶酶體累積病，是由于溶酶體水解酶缺陷，造成酸性黏多糖（葡糖氨基聚糖）降解受阻，黏多糖在體內(nèi)積聚而引起一系列臨床癥狀。該病分為7型，其中Ⅱ型（也稱為Hunter綜合征）占了一半以上，最為常見，II型癥狀包括中耳炎反復、肝脾腫大、智力發(fā)育遲緩等。

以II型為例，其致病基因為編碼艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶（iduronate-2-sulphatase）的基因，該酶負責分解兩種不同的葡糖氨基聚糖：硫酸皮膚素和硫酸肝素。針對黏多糖貯積癥的rAAV基因治療全球共有九個臨床試驗，數(shù)量僅次于糖原累積病。

威爾遜病
威爾遜病，又稱肝豆狀核性變（hepatolenticular degeneration），是一種常染色體隱性遺傳病，由于ATP7B基因突變導致的銅代謝異常，主要癥狀是肝硬化和基底核損害為主的腦變性。

目前全球有三項臨床試驗在使用rAAV治療該疾病。2021年8月，Vivet Therapeutics和輝瑞公司宣布，美國FDA授予其合作開發(fā)的VTX-801快速通道指定，計劃在成年威爾遜病患者中采用單次靜脈輸注的方式給藥。

克里格勒-納賈爾綜合征
克里格勒-納賈爾綜合征是一種常染色體隱性遺傳病。由于患兒肝細胞內(nèi)葡萄糖醛酰轉(zhuǎn)移酶完全缺乏，不能形成結(jié)合膽紅素，致血中非結(jié)合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結(jié)合膽紅素，經(jīng)尚未發(fā)育成熟的血-腦脊液屏障，擴散入腦脊液及腦實質(zhì)內(nèi)，引發(fā)膽紅素腦病。

目前有兩個針對克里格勒-納賈爾綜合征的臨床試驗，分別是Généthon公司的GNT-0003和Audentes 公司的AT342。

鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥
鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥（ornithine transcarbamylase deficiency）是一種X連鎖隱性遺傳病，由于鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶（Ornithine transcarbamylase，OTC）基因突變后造成該酶活性下降或消失，鳥氨酸和氨甲酰基磷酸生成瓜氨酸受阻，導致血液中的氨濃度異常。患兒病死率高，或有精神疾病，或伴有肝功能損傷。

全球現(xiàn)有四個臨床試驗在研究使用rAAV治療該疾病。

法布里病
法布里病（Fabry’s disease）又稱Anderson- Fabry 綜合征，是一種罕見的X 連鎖隱性遺傳病。致病基因為GLA基因，其突變引起α-半乳糖苷酶A（Alpha-galac tosidase A, α-GalA）缺乏。α-GalA的活性部分或全部喪失，會導致該酶的代謝底物三已糖酰基鞘脂醇和相關(guān)鞘糖脂在人體各器官組織中大量累積，進而引起一系列臟器病。

目前全球有五個臨床試驗在利用rAAV嘗試進行法布里病的治療。美國上市公司Sangamo Therapeutics有一項針對該疾病的臨床試驗進展在臨床I/II期。

小結(jié)
其他正在使用rAAV基因療法進行臨床試驗的代謝類遺傳病還有Sanfilippo綜合征（Sanfilippo B syndrome），這是一種由兒童體內(nèi)名為NaGlu蛋白的缺失而導致的致死性疾病。uniQure公司針對該疾病的臨床試驗曾成功進入臨床三期。

此外，由于大多數(shù)天然AAV對肝臟具有很高的親和性，因此rAAVs提供了一個強大的肝靶向平臺，為治療各種疾病提供了可能。先天性血色病是由先天性鐵代謝異常造成的鐵過量沉積于肝臟、胰臟和心臟等實質(zhì)器官導致的疾病，有報道指出，攜帶目的基因FIX的rAAV5或rAAV8通過靜脈注射后，可經(jīng)門靜脈循環(huán)后進入肝臟內(nèi)部發(fā)揮作用，對先天性血色病B的治療有效。

可以看出，以rAAV病毒為遞送系統(tǒng)的基因療法，具有多方面的優(yōu)勢，并在代謝疾病中發(fā)揮著良好的療效。相信在不遠的將來陸續(xù)會有產(chǎn)品獲批上市，造福社會。
 

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參考文獻：
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