特應性皮炎中白細胞介素IL-13作為生物標志物的作用及機制研究
摘要
特應性皮炎（AD）作為一種慢性炎癥性皮膚病，其診斷、病情評估及治療反應監測長期依賴臨床視覺評分量表，存在主觀性強、精準度不足等局限。生物標志物的發現與應用為AD的精準醫療提供了新方向，其中白細胞介素-13（IL-13）作為2型炎癥通路的核心細胞因子，已被證實是AD發病機制中的關鍵生物標志物。本文從科研視角出發，系統闡述IL-13在AD免疫炎癥調控、皮膚屏障損傷及微生物組失衡中的核心作用，分析其作為AD預測、診斷、病情監測及治療反應評估生物標志物的科學依據，并結合曲羅蘆單抗靶向抑制IL-13的臨床試驗數據，揭示其在AD精準治療中的應用價值，為AD的機制研究與臨床轉化提供參考。
一、 AD生物標志物的分類與臨床科研價值
生物標志物被定義為"可測量的特定特征，用于指示正常生物學過程、病理過程，或對暴露因素及干預措施的反應"，在AD的科研與臨床實踐中具有多維度價值。根據臨床用途，AD相關生物標志物可分為疾病相關（易感/風險、診斷性、監測/嚴重程度、預后性）和治療相關（預測性、藥效學/反應性、安全性）兩大類，涵蓋基因組、轉錄組、蛋白質組、免疫細胞及皮膚微生物組等多個層面（表1）。
| 生物標志物類別 | 關鍵標志物 | 科研應用價值 |
|---|---|---|
| 預測性生物標志物 | IL-13、TARC、IgE、TSLP、TEWL | 篩選 AD 高危人群，預測疾病發生風險 |
| 診斷性生物標志物 | IL-13、IL-31、CCL27/CTACK | 鑒別 AD 與銀屑病等相似皮膚病，確認活動性病變 |
| 病情嚴重程度標志物 | IL-13、IL-22、IL-31、CCL17/TARC、嗜酸性粒細胞 | 量化炎癥程度，關聯 EASI 等臨床評分 |
| 治療反應標志物 | IL-13（降低）、FLG（升高）、TARC（降低） | 評估靶向治療效果，指導方案調整 |
表1 特應性皮炎核心生物標志物分類及臨床科研意義
在眾多AD生物標志物中，IL-13憑借其在發病機制中的核心驅動作用及可量化性，成為連接基礎研究與臨床應用的關鍵靶點，其表達水平與AD的疾病易感性、活動度、嚴重程度及治療反應均存在密切關聯，為AD的精準化研究提供了重要工具。
二、 IL-13在AD發病機制中的核心生物學作用
AD的病理生理學特征表現為慢性炎癥、皮膚屏障受損、瘙癢及皮膚微生物組失衡的惡性循環，IL-13作為2型炎癥通路的關鍵細胞因子，在這一循環中發揮著多重驅動作用，其機制已通過轉錄組學、蛋白質組學及免疫組織化學等多種技術得到驗證。
（一）驅動2型炎癥級聯反應
AD的免疫失調以2型炎癥為主導，IL-13主要由輔助性T細胞2（Th2）、2型固有淋巴細胞（ILC2s）、肥大細胞及嗜堿性粒細胞分泌，通過啟動炎癥正反饋循環放大免疫應答。IL-13可誘導角質形成細胞分泌CCL22、CCL2、CCL5等趨化因子，招募更多免疫細胞向皮膚浸潤，進一步促進IL-13及IL-4、IL-5、IL-31等炎癥因子釋放；同時激活T細胞活化通路，上調IL-13自身表達，形成持續性炎癥反應。此外，IL-13還可誘導CCL17/TARC、嗜酸性粒細胞趨化因子等分泌，招募嗜酸性粒細胞和肥大細胞，加劇炎癥浸潤，這一機制在曲羅蘆單抗III期臨床試驗的生物標志物分析中得到充分證實。
（二）破壞皮膚屏障完整性
皮膚屏障受損是AD的核心病理特征，表現為結構蛋白減少、脂質代謝異常及水分流失增加，而IL-13是導致屏障功能障礙的關鍵分子。研究表明，AD病損皮膚中IL-13過量表達，可通過下調表皮結構蛋白基因表達（包括絲聚蛋白FLG、兜甲蛋白LOR、包涵蛋白involucrin等），降低皮膚水分保持能力和結構穩定性；同時抑制脂肪酸延長酶ELOVL3和ELOVL6的表達，導致長鏈脂肪酸（LCFA）合成減少，短鏈脂肪酸（SCFA）相對增多，破壞角質層脂質雙層結構的完整性。轉錄組學分析顯示，IL-13富集環境可導致1908個皮膚屏障相關基因差異表達，直接引發角質形成細胞終末分化異常和皮膚外層更新紊亂。
（三）介導皮膚微生物組失衡
AD患者皮膚微生物組的典型特征是金黃色葡萄球菌定植率顯著升高（>90%）而微生物多樣性降低，這一失衡狀態與IL-13的調控作用密切相關。IL-13可通過雙重機制促進金黃色葡萄球菌黏附與增殖：一方面下調皮膚抗菌肽（如人β-防御素2）的表達，削弱皮膚固有免疫防御；另一方面誘導纖維蛋白原和纖連蛋白表達增加，為金黃色葡萄球菌提供黏附位點。而金黃色葡萄球菌的過度增殖又可進一步激活免疫級聯反應，誘導IL-13表達上調，形成"炎癥-微生物失衡"的正反饋循環，加劇疾病進展。
三、 IL-13作為AD生物標志物的科研驗證與臨床轉化
IL-13作為AD生物標志物的核心價值，已通過曲羅蘆單抗的系列臨床試驗（ECZTRA 1、ECZTRA 6、ECZTEND）得到系統性驗證。曲羅蘆單抗作為全人源單克隆抗體，可特異性結合IL-13并阻斷其信號傳導，其臨床試驗中采用多維度技術（轉錄組學、脂質組學、微生物組譜分析等）對IL-13及相關生物標志物進行了長達2年的動態監測，為IL-13的科研應用提供了高級別證據。
（一）病情評估與嚴重程度關聯
基線水平的IL-13與AD臨床嚴重程度顯著相關，ECZTRA 1試驗顯示，血清IL-13濃度與濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）評分呈正相關，且IL-13高表達患者的皮膚炎癥浸潤、屏障損傷及瘙癢程度均更為嚴重。同時，IL-13與其他炎癥標志物（IL-22、CCL17/TARC、IgE、嗜酸性粒細胞）存在協同表達模式，可聯合用于AD病情的量化評估，彌補傳統臨床評分的主觀性缺陷。
（二）治療反應監測的精準指標
曲羅蘆單抗治療后，IL-13的表達水平呈現快速且持續性下降，且這一變化與臨床療效高度同步。治療16周后，血清IL-13及相關炎癥標志物（CCL17/TARC、IL-22、IgE、骨膜蛋白）顯著降低，皮膚組織中CCL18、CCL22、IL4R等基因表達下調，向非病損皮膚表型轉變；長期治療2年后，IL-13抑制可使表皮分化相關基因（CLDN1、LOR）表達上調至接近正常水平。此外，IL-13的下降幅度與皮膚屏障修復（FLG、NMF、LCFA水平升高）、微生物組恢復（金黃色葡萄球菌豐度降低、微生物多樣性增加）呈正相關，可作為評估靶向治療效果的核心藥效學標志物（表2）。
| 評估維度 | 生物標志物變化 | 科研意義 |
|---|---|---|
| 炎癥反應 | IL-13、CCL17/TARC、IL-22、IgE 顯著降低 | 驗證 IL-13 對多通路炎癥的調控作用 |
| 皮膚屏障 | FLG、LOR、NMF、LCFA 升高；SCFA 降低 | 證實 IL-13 抑制可修復屏障功能 |
| 微生物組 | 金黃色葡萄球菌豐度降低；微生物多樣性增加 | 揭示 IL-13 與菌群平衡的關聯 |
表2 曲羅蘆單抗抑制IL-13對AD生物標志物的影響（治療16周）
（三）個體化治療的潛在靶點
IL-13的表達水平可用于預測AD患者對靶向治療的反應性，IL-13高表達患者接受曲羅蘆單抗治療后的臨床緩解率（EASI 75/90）顯著高于低表達患者。這一發現為AD的個體化治療提供了依據，未來可通過檢測IL-13及相關生物標志物（如TARC、IgE）篩選優勢獲益人群，優化治療方案，提高精準醫療水平。
四、 研究展望與挑戰
IL-13作為AD核心生物標志物的研究已取得顯著進展，但仍面臨諸多科研挑戰：
其一，IL-13的檢測標準化尚未完全建立，不同樣本類型（血清、皮膚組織、膠帶剝離樣本）的檢測方法（蛋白質組學、RT-qPCR）存在差異，需進一步規范檢測流程以確保結果可比性；
其二，IL-13與其他生物標志物（如IL-22、TSLP、皮膚微生物組）的協同調控網絡仍需深入解析，多標志物聯合檢測模型的構建將提升評估精準度；
其三，兒科AD患者中IL-13的表達特征及臨床意義尚未完全明確，需開展針對性研究以拓展其應用范圍。 未來，隨著單細胞測序、代謝組學等新技術的應用，IL-13在AD中的調控機制將得到更精準的闡釋；同時，真實世界研究的開展將為IL-13作為臨床常規生物標志物的應用提供更多證據。此外，基于IL-13的聯合生物標志物panel有望用于AD的早期診斷、病情監測及治療反應預測，推動AD從經驗性治療向精準化治療轉變，為患者提供更優化的治療策略。
五、 IL-13細胞因子檢測服務
LabEx多款Panel支持IL-13細胞因子檢測，歡迎咨詢~
| Panel | 樂備實官網貨號 | 技術平臺 | 檢測指標 |
| 人炎癥10因子Panel | LXMH10-1 | MSD | IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8,IL-10,IL-12p70,IL-13,TNF-α |
| 人炎癥10因子Panel | LXLBH10-1 | Luminex | IL-1 β/IL-1F2，IL-2，IL-4，IL-6 ,IL-8/CXCL8，IL-10，IL-12 p70，IL-13，TNF-α，IFN-γ |
| 小鼠細胞因子-23因子Panel | LXLBM23-1 | Luminex | Eotaxin/CCL11,G-CSF,GM-CSF,IFN-γ,IL-10,IL-12(p40),IL-12(p70),IL-13,IL-17A,IL-1α,IL-1β,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-9,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),MCP-1/CCL2,MIP-1α/CCL3,MIP-1β,RANTES,TNF-α |
| 大鼠細胞因子-23因子Panel | LXLBR23-1 | Luminex | G-CSF,GM-CSF,GRO/KC,IFN-γ,IL-1α,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-10,IL-12 (p70),IL-13,IL-17A,IL-18,M-CSF,MCP-1,MIP-1α,MIP-3α,RANTES,TNF-α,VEGF |
| 人細胞因子-27因子Panel | LXLBH27-1 | Luminex | G-CSF,GM-CSF,IFN-γ,IL-10,IL-12(p70),IL-13,IL-17A,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8/CXCL8,MCP-1/CCL2,MIP-1β,TNF-α,IL-1Rα,IL-9,IL-15,FGF-basic,Eotaxin/CCL11,IP-10/CXCL10,MIP-1α/CCL3,PDGF-BB,RANTES,VEGF-A |
| 人細胞因子-46因子Panel | LXLRH46-1 | Luminex | CCL2/JE/MCP-1,CCL3/MIP-1 alpha,CCL4/MIP-1 beta,CCL5/RANTES,CCL11/Eotaxin,CCL19/MIP-3 beta,CCL20/MIP-3 alpha,CD40 Ligand/TNFSF5,CXCL1/GRO alpha/KC/CINC-1,CXCL2/GRO beta/MIP-2/CINC-3,CXCL10/IP-10/CRG-2,EGF,FGF basic/FGF2/bFGF,Flt-3 Ligand/FLT3L,G-CSF,GM-CSF,Granzyme B,IFN-alpha 2/IFNA2,IFN-beta,IFN-gamma,IL-1 alpha/IL-1F1,IL-1 beta/IL-1F2,IL-1ra/IL-1F3,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8/CXCL8,IL-9,IL-10,IL-12 p70,IL-13,IL-15,IL-17/IL-17A,IL-17E/IL-25,IL-33,Lymphotoxin-alpha/TNF-beta,PD-L1/B7-H1,PDGF-AA,PDGF-AB/BB,TGF-alpha,TNF-alpha,TRAIL/TNFSF10,VEGF |
| 人細胞因子-48因子Panel | LXLBH48-1 | Luminex | β-NGF,CTACK/CCL27,Eotaxin/CCL11,FGF-basic,G-CSF,GM-CSF,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),HGF,IFN-α2,IFN-γ,IL-1α,IL-1Rα,IL-2Rα,IL-1β,IL-2,IL-3,IL-4,IL-5,IL-6,IL-7,IL-8/CXCL8,IL-9,IL-10,IL-12(p40),IL-12(p70),IL-13,IL-15,IL-16,IL-17A,IL-18,IP-10/CXCL10,LIF,M-CSF,MCP-1/CCL2,MCP-3/CCL7,MIG,MIP-1α/CCL3,MIP-1β,MIF,PDGF-BB,RANTES,SCF,SCGF-β,SDF-1α,TRAIL,TNF-α,TNF-β,VEGF-A |
| 大鼠炎癥 9因子Panel | LXMR09-1 | MSD | IFN-γ,IL-1β,IL-4,IL-5,IL-6,IL-10,IL-13,KC/GRO,TNF-α |
樂備實是國內專注于提供高質量蛋白檢測以及組學分析服務的實驗服務專家，自2018年成立以來，樂備實不斷尋求突破，公司的服務技術平臺已擴展到單細胞測序、空間多組學、流式檢測、超敏電化學發光、Luminex多因子檢測、抗體芯片、PCR Array、ELISA、Elispot、PLA蛋白互作、多色免疫組化、DSP空間多組學等30多個，建立起了一套涵蓋基因、蛋白、細胞以及組織水平實驗的完整檢測體系。
