PI3K-AKT-mTOR信號通路的分子機制與功能解析
PI3K-AKT-mTOR信號通路是細胞內一條至關重要的信號轉導途徑，廣泛參與調控細胞的生長、增殖、代謝、存活與運動。該通路的異常活化與多種人類疾病，尤其是腫瘤的發生發展密切相關。
該通路的核心分子包括：
PI3K：即磷脂酰肌醇3-激酶，通常為由調節亞基p85和催化亞基p110構成的異源二聚體。其激活可將細胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸轉化為第二信使——磷脂酰肌醇三磷酸，從而啟動下游信號級聯反應。
AKT：又稱蛋白激酶B，是PI3K下游的關鍵絲氨酸/蘇氨酸激酶。細胞中存在AKT1、AKT2和AKT3等多種亞型，通過磷酸化眾多下游底物，在調控細胞存活、增殖與代謝中發揮核心作用。
mTOR：即哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，作為PI3K/AKT信號下游重要的激酶，以兩種結構和功能不同的復合體形式存在：
mTORC1：對雷帕霉素敏感，主要應答于生長因子、營養、能量與應激等信號，調控蛋白質、脂質合成與細胞自噬等生物過程。
mTORC2：對雷帕霉素不敏感，主要參與調控細胞骨架重組、細胞存活與代謝。
PTEN：作為該通路的關鍵負調控因子，可通過去磷酸化PIP3，將其還原為PIP2，從而終止PI3K介導的下游信號傳導，是重要的抑癌蛋白。
二、信號傳導的核心機制該通路的激活始于細胞外信號（如生長因子）與受體結合，其核心傳導過程如下：
信號啟動與PI3K激活：胞外配體與受體酪氨酸激酶結合，引發受體二聚化及自身磷酸化，進而招募并激活PI3K。活化的PI3K催化膜磷脂PIP2生成第二信使PIP3。
AKT的募集與激活：PIP3在膜上積聚，募集含有PH結構域的AKT和PDK1至細胞膜。PDK1在Thr308位點磷酸化AKT，使其部分激活。mTORC2則可通過在Ser473位點磷酸化AKT，使其完全活化。
mTORC1的激活：活化的AKT通過磷酸化mTORC1的抑制蛋白（如TSC2和PRAS40），解除其對mTORC1的抑制作用，從而激活mTORC1通路。
下游生物學效應的執行：
mTORC1下游：主要通過磷酸化其關鍵底物核糖體S6激酶與4E-BP1，來促進核糖體生物合成、蛋白質翻譯起始，進而驅動細胞生長與增殖。
mTORC2下游：通過磷酸化AGC激酶家族成員（如AKT、PKCα、SGK1），調控細胞骨架動力學、細胞存活與代謝平衡。
PI3K-AKT-mTOR通路通過整合來自生長因子、營養、能量水平及應激信號等多種胞內外刺激，精密調控一系列關鍵的細胞生命活動：
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調控細胞生長與增殖：該通路是促進合成代謝的核心，通過mTORC1增強蛋白質與脂質合成，為細胞分裂提供物質基礎。
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維持細胞存活與抑制凋亡：AKT可通過磷酸化促凋亡蛋白（如Bad、Caspase-9等），直接抑制細胞凋亡程序，促進細胞存活。
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影響細胞代謝：該通路能促進葡萄糖攝取與糖酵解，在細胞能量代謝重編程中扮演關鍵角色。
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參與免疫調節：在T淋巴細胞中，mTOR信號通路通過調控代謝狀態與細胞因子表達，深度影響T細胞的分化與功能，參與免疫應答的調節。
鑒于其在細胞功能中的核心地位，該通路的異常激活（如PI3K催化亞基突變、AKT擴增或PTEN缺失）是驅動腫瘤發生發展的常見事件。因此，PI3K-AKT-mTOR通路已成為極具吸引力的抗腫瘤治療靶標，針對其各個節點的抑制劑正在被廣泛研發與臨床應用探索。
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