PAT為生物藥CMC提供原位、實時的解決方案

瀏覽次數：360　發布日期：2025-10-31　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

在生物制藥領域，化學、生產和控制（CMC）是確保藥品質量的核心環節。然而傳統質量控制方法存在顯著的時間滯后和取樣偏差，生產批次間差異難以控制，甚至面臨整批報廢風險。在線過程分析技術（Process Analytical Technology, PAT）作為一種顛覆性工具，通過提供原位、實時、無損的監測能力，為生物藥CMC開發實施“質量源于設計”（QbD）提供關鍵技術。本文旨在探討在線過程分析技術技術在生物藥CMC的關鍵應用與價值。

傳統離線分析：滯后與取樣偏差
傳統生物工藝的監控主要依賴于從生物反應器或純化流程中手動取樣，隨后在遠離生產現場的QC實驗室進行分析。
時間滯后性

從取樣、樣品預處理到獲得分析結果，通常需要數小時甚至數天。當檢測到工藝參數（如營養物濃度、代謝副產物、產物滴度或質量屬性）異常時，工藝批次可能已接近尾聲或已發生不可逆的偏離，導致批次報廢，造成巨大的時間和經濟成本損失。

取樣偏差與樣品代表性

異質性： 大規模生物反應器內并非完全均一，手動取樣點有限，難以代表整個體系的真實狀態。
樣品處理影響： 取樣后的離心、過濾、稀釋或儲存過程可能改變樣品的理化性質，引入人為誤差。
無菌風險：頻繁取樣增加了生物污染的風險。

正如美國FDA在2004年發布的PAT指南框架中所強調，“質量不能僅通過最終產品檢驗被植入產品，而應源于設計和對生產過程的充分理解與控制” 。離線分析顯然無法滿足這一核心理念。

過程分析技術（PAT）
過程分析技術（PAT）被定義為“通過及時測量（即在工藝過程中）原材料和過程中材料和工藝關鍵質量和性能屬性來設計、分析和控制生產的系統，以確保最終產品質量”。

生物制藥中應用的PAT技術種類繁多，根據其測量原理和信息深度，可分為光譜類、色譜類、生物傳感器類以及其他物理化學傳感器。

PAT在生物藥CMC中的關鍵應用與價值
1、在工藝開發階段：加速工藝理解和優化。

關鍵工藝參數識別：通過在線傳感器實時監測生物反應器內的微觀變化，精確識別影響關鍵質量屬性的CPP。
縮小模型驗證：在工藝表征研究中，使用PAT工具確保縮小模型與生產規模模型的動力學路徑和產品質量一致性，為大規模生產提供可靠依據。
PAT應用價值：縮短開發周期，建立更科學、更穩健的設計空間。

2、生產制造階段：保工藝穩健性和批間一致性，為實現實時放行測試奠定基礎。

上游過程

在線監測：使用原位探頭連續監測生物反應器中的葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺等關鍵代謝物濃度，為補料策略提供即時數據支持。
細胞狀態監控：通過在線激光衍射儀或電容法實時監測活細胞密度和活力。

下游過程：

層析過程監控：使用UV、多波長、電導和pH在線監測層析洗脫譜圖，實時判斷產品收集起點和終點，減少批間差異。
產物濃度與純度評估：在某些應用中，可使用在線拉曼光譜或UPLC實時監測純化過程中的產物和雜質變化。
PAT應用價值：實現預防性控制，避免整批產品的失敗，提高生產成功率和效率。

3、在質量控制與放行階段：從“放行檢驗”轉向“放行工藝”。

實時放行測試：如果能夠通過PAT數據（如整個培養過程中的代謝譜、光譜數據）與產品質量（如糖基化、效價）建立可靠的預測模型，則可以在產品最終檢測完成前，甚至替代某些耗時長的離線檢測項目，直接放行產品。
連續工藝：對于連續生物制造，PAT是實現過程控制和產品質量實時監控的必備技術。
PAT應用價值：極大縮短產品放行時間，降低檢驗成本，是實現先進制造模式的關鍵。