CAR-T應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞各種免疫逃逸機(jī)制的六大策略

文章來(lái)源公眾號(hào)：lmmune cells科普              作者：免疫細(xì)胞

腫瘤細(xì)胞具有復(fù)雜的免疫逃逸機(jī)制，這對(duì) CAR-T 細(xì)胞療法的療效構(gòu)成了挑戰(zhàn)。為了克服這些問(wèn)題，科研人員開(kāi)發(fā)了多種策略來(lái)增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的功能，使其能夠有效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。

針對(duì)免疫抑制的策略
腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制性細(xì)胞和分子，如調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Treg）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）等，它們會(huì)抑制 CAR-T 細(xì)胞的功能。

裝甲 CAR-T（Armored CARs）：通過(guò)讓 CAR-T 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子如 IL-18、IL-23、IL-7 和 IL-15 等，形成 TRUCKs（T cells Redirected for Universal Cytokine Killing）。這些細(xì)胞因子可以改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn) CAR-T 細(xì)胞的增殖、存活和功能，同時(shí)還能招募和激活其他免疫細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

細(xì)胞因子調(diào)節(jié)型 CAR-T（Cytokine - modulating CARs）：通過(guò)基因工程使 CAR-T 細(xì)胞表達(dá)特定的細(xì)胞因子或受體，如可溶性 TGF-β 受體 II（dnTGF-βRII）或 CD40L。dnTGF-βRII 可以結(jié)合并中和腫瘤微環(huán)境中的 TGF-β，解除其對(duì)免疫細(xì)胞的抑制作用；CD40L 則可以激活抗原呈遞細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答。

針對(duì)可溶性抑制劑的策略
腫瘤細(xì)胞分泌的 TGF-β、IL-10 等可溶性抑制劑會(huì)抑制免疫細(xì)胞的功能。除了上述細(xì)胞因子調(diào)節(jié)型 CAR-T 策略外，還可以通過(guò)其他方式來(lái)應(yīng)對(duì)。例如，對(duì) CAR-T 細(xì)胞進(jìn)行基因改造，使其表達(dá)相應(yīng)的阻斷分子，直接結(jié)合并中和這些可溶性抑制劑，從而解除免疫抑制。

針對(duì)檢查點(diǎn)抑制的策略
腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的 PD-L1 等分子與 CAR-T 細(xì)胞表面的 PD-1 等檢查點(diǎn)分子結(jié)合，會(huì)抑制 CAR-T 細(xì)胞的活性。

檢查點(diǎn)阻斷聯(lián)合 CAR-T（CARs coupled with IC blockade）：將 CAR-T 細(xì)胞與檢查點(diǎn)阻斷療法相結(jié)合。可以通過(guò)基因編輯技術(shù)敲除 CAR-T 細(xì)胞上的 PD-1 基因（PD-1 KO），或者讓 CAR-T 細(xì)胞表達(dá)開(kāi)關(guān)受體（switch receptor），如將 PD-1 的胞外域與共刺激分子如 CD28 的胞內(nèi)域融合，將抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)。此外，還可以聯(lián)合使用抗 PD-1/PD-L1 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物，增強(qiáng) CAR-T 細(xì)胞的抗腫瘤活性。

針對(duì)細(xì)胞運(yùn)輸?shù)牟呗?/em>
腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)不匹配的趨化因子受體等方式影響 CAR-T 細(xì)胞的運(yùn)輸，使其難以到達(dá)腫瘤部位。