人類癌癥中TERT轉(zhuǎn)錄激活及端粒酶活性激的機(jī)制：老演員與新角色

文獻(xiàn)來源：Yuan, XT.,Xu, DW. et al.Mechanisms underlying the activation of TERT transcription and telomerase activity in human cancer: old actors and new players https://doi.org/10.1038/s41388-019-0872-9

  研究背景 
 
端粒酶是一個多亞基復(fù)合物，但其核心酶僅由催化組分TERT（端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶）和內(nèi)部端粒酶RNA模板（TERC）組成。TERC在多種人類細(xì)胞中普遍表達(dá)，而TERT基因在大多數(shù)人類體細(xì)胞中受到嚴(yán)格抑制，從而導(dǎo)致端粒酶失活。因此，TERT是控制端粒酶活性的關(guān)鍵限速因素。
  研究概述 
 
摘 要
 
本文綜述了人類癌癥中TERT基因轉(zhuǎn)錄和端粒酶活性的激活機(jī)制，重點探討了傳統(tǒng)調(diào)控因子（如轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳修飾）和新興基因組變異（如啟動子突變、結(jié)構(gòu)重排）的作用，并分析了其在癌癥精準(zhǔn)醫(yī)療中的潛在應(yīng)用。
 
研究方法
 
<數(shù)據(jù)庫>PubMed。
  研究結(jié)果 
 
TERT與端粒酶在癌癥中的核心作用
 
1.癌癥保護(hù)機(jī)制與TERT抑制  
人類通過抑制端粒酶活性（主要依賴TERT基因的轉(zhuǎn)錄抑制）和維持較短端粒延緩癌癥發(fā)生，從而限制細(xì)胞無限增殖能力。TERT的沉默導(dǎo)致端粒縮短，最終觸發(fā)復(fù)制性衰老（senescence），作為天然的抗癌屏障。
2.TERT激活與癌癥發(fā)生
端粒依賴性功能：TERT激活通過穩(wěn)定端粒長度，繞過衰老屏障，促進(jìn)細(xì)胞永生化。非端粒依賴性功能：TERT通過調(diào)控線粒體功能、DNA損傷修復(fù)、Wnt/β-catenin信號通路、EMT、血管生成等途徑，增強(qiáng)癌癥干性、侵襲和轉(zhuǎn)移能力。
 
圖1 TERT在癌癥發(fā)生發(fā)展中的多重致癌作用
TERT/端粒酶激活通過穩(wěn)定端粒長度（端粒延長依賴性）是人類細(xì)胞轉(zhuǎn)化和無限增殖所必需的。TERT不依賴端粒延長的功能顯著促進(jìn)癌癥發(fā)生/進(jìn)展，TERT對UPS的作用主要發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，但也可能在細(xì)胞質(zhì)中發(fā)生。
 
TERT激活的核心機(jī)制
 
1.轉(zhuǎn)錄調(diào)控與表觀遺傳修飾 
MYC、Sp1、ETS家族（如GABPA/B1）等通過結(jié)合TERT啟動子區(qū)域激活轉(zhuǎn)錄；而Mad1、TGF-β/Smad等起抑制作用。TERT啟動子高甲基化（如THOR區(qū)域）與癌癥中TERT表達(dá)相關(guān)。
 
2.基因組變異 
熱點突變：C228T和C250T（5p15.33）創(chuàng)建ETS結(jié)合位點，招募GABPA/B1復(fù)合物驅(qū)動TERT轉(zhuǎn)錄。
其他突變：MYC結(jié)合位點突變（如腎透明細(xì)胞癌）可能解除抑制性復(fù)合物（MAX/Mad1）的結(jié)合。
結(jié)構(gòu)重排與增強(qiáng)子劫持：TERT基因與遠(yuǎn)端超級增強(qiáng)子（super-enhancer）或病毒增強(qiáng)子（如HBV、AAV2）的異常連接，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑和轉(zhuǎn)錄激活。
基因擴(kuò)增：TERT拷貝數(shù)增加（如神經(jīng)母細(xì)胞瘤、卵巢癌）直接提升表達(dá)水平。
3.病毒介導(dǎo)的調(diào)控
HPV E6、HBV等病毒蛋白通過結(jié)合TERT啟動子或插入病毒增強(qiáng)子（如HBV整合）激活TERT轉(zhuǎn)錄。
 
 
圖2 人類癌癥中的TERT啟動子突變
A TERT啟動子突變及相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子示意圖：顯示了位于5號染色體短臂的TERT基因及其啟動子。
B 基于TCGA數(shù)據(jù)集分析的各類癌癥TERT啟動子突變頻率。
  
圖3人類癌癥TERT基因的結(jié)構(gòu)改變和擴(kuò)增
A TERT基因座的重排和病毒，B和C 分別展示TCGA隊列分析中多種人類惡性腫瘤的TERT基因結(jié)構(gòu)變異和擴(kuò)增情況。
 
臨床意義與應(yīng)用
 
1.診斷與預(yù)后標(biāo)志物
TERT啟動子突變：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（80-90%）、黑色素瘤、膀胱癌等高發(fā)，可通過液體活檢（血漿、尿液、腦脊液）實現(xiàn)無創(chuàng)檢測。
甲基化標(biāo)志物：TERT啟動子高甲基化（如胃腸道癌）在糞便樣本中具有診斷潛力。
預(yù)后關(guān)聯(lián)：TERT高表達(dá)或突變與甲狀腺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等侵襲性表型和不良預(yù)后相關(guān)。
2.治療挑戰(zhàn)與展望
靶向GABPA/B1：在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中抑制GABPB1可降低TERT表達(dá)，但在甲狀腺癌中可能促進(jìn)侵襲（因DICER1抑制）。
表觀遺傳干預(yù)：靶向DNA甲基化或組蛋白修飾可能逆轉(zhuǎn)TERT激活。
端粒酶抑制劑：如Imetelstat，但需平衡正常干細(xì)胞（依賴端粒酶）與癌細(xì)胞的毒性。
 
本文提示 
 
大量臨床研究已評估端粒酶/TERT相關(guān)改變作為癌癥患者的預(yù)后因素。多項研究發(fā)現(xiàn)，在多種癌癥類型中，腫瘤組織TERT高表達(dá)預(yù)示患者不良預(yù)后。這些新發(fā)現(xiàn)不僅深化了對癌癥特異性TERT轉(zhuǎn)錄機(jī)制的認(rèn)知，也為臨床癌癥管理提供了實用工具。然而關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于如何將這些成果轉(zhuǎn)化為基于端粒酶的治療策略。研究者未來需要更多研究來合理開發(fā)基于TERT的癌癥治療策略。
 
上海翼和RT-PCR法是檢測端粒酶活性檢測的經(jīng)典技術(shù)，用時短，操作簡單，結(jié)果準(zhǔn)確。