CD30作為腫瘤治療領(lǐng)域新靶點的特性及相關(guān)ADC和雙抗藥物的研究進展

CD30 靶點的發(fā)現(xiàn)與特性
在腫瘤治療領(lǐng)域，新靶點的發(fā)現(xiàn)與研究為攻克癌癥帶來了新的曙光，CD30 靶點便是其中備受矚目的一個。CD30 作為腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，自 1982 年在霍奇金淋巴瘤（HL）細胞系的單克隆抗體中被發(fā)現(xiàn)以來，就因其獨特的生物學特性，成為科研人員眼中疾病治療的理想靶點。

CD30 與細胞的增殖、死亡關(guān)系緊密。當它受到刺激，會誘導受體三聚化并啟動信號轉(zhuǎn)導，激活核因子 -κB（NFκB）通路，同時參與促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，在腫瘤細胞中發(fā)揮抗凋亡和促生存作用。而且，MAPK/ERK 通路與 NFκB 之間存在的正反饋環(huán)，不僅助力細胞存活，還會使 CD30 表達上調(diào)。在健康細胞中，CD30 基本不表達，僅在正常激活的 T 細胞和 B 細胞表面低表達；但在霍奇金淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤細胞表面，它卻呈現(xiàn)高表達狀態(tài)。這種在腫瘤細胞和正常組織細胞間的差異化表達，理論上能降低治療時的脫靶毒性，為腫瘤靶向治療提供了可能。

早期 CD30 靶點藥物的困境
早期針對 CD30 靶點開發(fā)的藥物，如第一代抗 CD30 單抗 SGN - 30、MDX - 060，腫瘤抑制效果不佳。第二代抗 CD30 單抗雖通過去巖藻糖基化提升了 ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用），但臨床療效仍不盡人意。CD30 雙抗藥物如 H22xKi - 4 療效有限，CD30 ADC 藥物 BerH2 - S06 臨床療效短暫。

CD30 ADC 藥物的突破 —— 維布妥昔單抗
不過，一款名為維布妥昔單抗（Adcetris）的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，改變了 CD30 靶點藥物的困境。
Adcetris 由西雅圖遺傳公司研發(fā)，它由靶向 CD30 的人鼠嵌合單抗 Brentuximab、瓜氨酸 - 纈氨酸隨機偶聯(lián)的二肽連接子以及小分子藥物 MMAE（Auristatin E）組成，藥物 - 抗體比（DAR）為 4。當 Adcetris 與腫瘤細胞膜上的 CD30 受體結(jié)合后，會通過網(wǎng)格蛋白介導的內(nèi)吞作用進入溶酶體，連接子被蛋白酶水解斷裂，釋放出的 MMAE 與細胞質(zhì)微管蛋白結(jié)合，阻滯細胞周期的 G2/M 期，促使細胞死亡。其采用的可裂解 Linker，還能讓 MMAE 作用于周圍細胞，對 CD30 非陽性腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒效應。Adcetris 在 HL 和 ALCL 的臨床有效率分別高達 73% 和 86%，2011 年獲 FDA 批準上市，2020 年獲 NMPA 批準上市，市場表現(xiàn)優(yōu)異，銷售額持續(xù)增長。國內(nèi)復旦張江 / 交聯(lián)藥物也在布局 CD30 ADC 藥物 F0002 - ADC，目前處于 Ⅰ 期臨床招募階段。

CD30 雙抗的研究進展
在 CD30 雙抗領(lǐng)域，雖然目前尚無藥物獲批，但 Affimed 公司的 AFM13 展現(xiàn)出了潛力。AFM13 是一款四價串聯(lián)的 CD16A×CD30 雙抗，可介導巨噬細胞和 NK 細胞對 CD30 陽性細胞的特異性殺傷，通過 ADCC 和 ADCP 作用發(fā)揮抗腫瘤效果。2021AACR 年會上公布的 Ⅰ 期試驗結(jié)果顯示，其治療復發(fā)性 / 難治性 CD30 陽性霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率達 100%，且安全性良好。

CD30 CART 細胞療法的探索
CART 細胞療法是腫瘤免疫治療的熱門方向，CD30 CART 療法也在積極研究中。對于淋巴瘤患者，由于 CD19 并非在所有淋巴瘤細胞表面表達，CD30 成為了新的研究靶點。與抗體藥物相比，CD30 CART 療法不易產(chǎn)生耐藥性，有望為腫瘤患者提供更持久的治療方案。國內(nèi)的優(yōu)卡迪、波睿達和宜明細胞等企業(yè)都在布局相關(guān)研究，宜明細胞開展的非注冊臨床試驗已證明其有效應答率達 92%，總體 CR 率處于行業(yè)領(lǐng)先水平。

CD30 靶點在腫瘤治療領(lǐng)域已取得一定成果，ADC 藥物維布妥昔單抗已成功上市并獲得認可，雙抗和 CART 細胞療法也在不斷探索前進。隨著研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，未來 CD30 靶點有望為更多腫瘤患者帶來新的希望，推動腫瘤治療領(lǐng)域邁向新的高度。