免疫檢查分子CD27的生物學特性及在抗腫瘤免疫中的作用機制
背景
免疫檢查點分子是指在免疫細胞表面表達、能夠精確調控免疫反應強度的一類關鍵分子，它們在維持免疫穩態和防止自身免疫反應中發揮著不可替代的作用。這類分子主要通過雙信號調控機制來調節腫瘤微環境中T淋巴細胞的活性，根據結構特征可分為兩大類：免疫球蛋白超家族成員和腫瘤壞死因子配體/受體對。
近年來，免疫檢查點分子在腫瘤免疫治療領域取得了突破性進展，其中PD-1作為最早被發現的免疫檢查點分子已經展現出顯著的臨床價值。目前，更多新型免疫檢查點分子如CD27、CD40、OX40、GITR和ICOS等相繼進入臨床試驗階段，這些分子大多屬于免疫球蛋白或腫瘤壞死因子受體超家族。特別值得注意的是，腫瘤壞死因子超家族成員因其獨特的免疫調節功能，包括調控免疫細胞活化、抑制甚至誘導凋亡等過程，已成為腫瘤免疫治療研究的重要靶點。
CD27分子的生物學特性與功能
CD27是一種重要的共刺激分子，主要表達于T細胞、B細胞和自然殺傷細胞等免疫細胞表面。其配體CD70則主要表達于活化的T細胞、B細胞以及成熟的樹突狀細胞。當CD27與CD70結合后，能夠激活下游信號通路，進而調控細胞的活化、增殖、效應功能及存活。這一相互作用對T細胞和B細胞的活化、增殖與分化過程具有重要促進作用。
CD27在NK細胞抗腫瘤免疫中的作用機制
在腫瘤發生發展過程中，自然殺傷細胞（NK細胞）可以通過多種途徑被激活并發揮抗腫瘤作用。一方面，NK細胞能夠直接識別惡性轉化的腫瘤細胞；另一方面，它們也可以在樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞等輔助細胞的協同作用下被激活。其中，NK細胞通過其表面的CD27分子與腫瘤細胞表達的CD70相互作用，釋放穿孔素和多種細胞因子，進而激活細胞毒性T淋巴細胞（CTL），形成間接殺傷腫瘤的免疫機制。
CD27在T細胞抗腫瘤免疫中的關鍵作用
作為腫瘤壞死因子受體超家族的重要成員，CD27在多種T細胞亞群中廣泛表達，包括初始CD4+T細胞、效應CD4+T細胞以及CD8+T細胞。CD27的信號轉導嚴格受其配體CD70的調控，二者相互作用在腫瘤免疫清除過程中為CD4+T細胞依賴性和CD8+T細胞非依賴性的免疫應答提供了強有力的第二信號。
CD27激動劑與PD-1阻斷劑的協同效應
盡管PD-1檢查點阻斷療法已經徹底改變了癌癥免疫治療的格局，但由于樹突狀細胞（DC）活化不足導致的T細胞激活缺陷，使得部分患者對該療法反應不佳。最新研究發現，CD27激動劑可以有效地克服這一限制。Sarah L. Buchan等學者的研究表明，PD-1阻斷與CD27激動能夠產生協同效應，顯著增強CD8+T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。更令人振奮的是，Laura A.團隊開發的CDX-527雙特異性抗體成功將PD-1阻斷和CD27共刺激功能整合于單一分子中，為腫瘤T細胞免疫治療提供了新的理論基礎。在分子水平上，抗CD27抗體與PD-1阻斷劑能夠協同作用，在轉錄水平上顯著增強CD8+T細胞的活化。
CD27在腫瘤靶向抗體治療中的增效作用
單克隆抗體通過募集效應細胞和促進細胞毒性T細胞反應來殺傷腫瘤細胞。研究人員通過系統評估CD20抗體與其他免疫調節性單抗的聯合治療效果發現，CD27激動型抗體能夠有效激活小鼠對淋巴瘤和B16黑色素瘤的抗腫瘤免疫應答。這些研究充分證明，CD27激動劑可以通過募集髓系細胞來顯著增強腫瘤靶向抗體的治療效果，為臨床聯合用藥策略提供了重要依據。
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參考文獻
1.Sarah L. Buchan, Anne Rogel and Aymen Al-Shamkhani, The immunobiology of CD27 and OX40 and their potential as targets for cancer immunotherapy, Blood . 2018 Jan 4;131(1):39-48.
2.Starzer AM,Berghoff AS. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD27 (TNFRSF7). ESMO Open 2020;4:e000629. doi:10.1136/esmoopen-2019-00062
3.Harald Wajant, Therapeutic targeting of CD70 and CD27,Expert Opinion on Therapeutic Targets,DOI: 10.1517/14728222.2016.1158812
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