ASGR1作為高膽固醇血癥治療新靶點的作用機(jī)制、研究突破與未來趨勢

固醇作為一類脂質(zhì)小分子，對于哺乳動物生命活動至關(guān)重要。機(jī)體通過協(xié)調(diào)膽固醇吸收、合成和外排而維持動態(tài)平衡。高濃度膽固醇引發(fā)的心血管疾病越來越多，降脂是預(yù)防和治療心血管疾病的必要手段�，F(xiàn)有的降脂藥物如：他汀、依折麥布、PCSK9抑制劑等雖然都能不同程度的降低血脂，但是也存在一定的副作用和局限性，如：他汀和PCSK9抑制劑使血液中膽固醇進(jìn)入肝臟，改變膽固醇分布，有增加肝臟負(fù)擔(dān)的風(fēng)險；依折麥布抑制膽固醇吸收，降脂幅度有限。由于膽固醇的環(huán)戊烷多氫菲結(jié)構(gòu)，人體細(xì)胞很難高效降解膽固醇分子，如能將膽固醇外排出人體將是理想的降脂策略。

最新研究發(fā)現(xiàn)抑制ASGR1蛋白促使膽固醇外排入膽汁，進(jìn)一步通過糞便排出機(jī)體，從而降低血液和肝臟脂質(zhì)水平，對動脈粥樣硬化和脂肪肝有明顯療效。

ASGR1的作用機(jī)制
ASGR1是一種去唾液酸糖蛋白受體，能夠識別末端含有半乳糖（Gal）或N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）殘基的多種配體。作為肝細(xì)胞上高度選擇性的受體，ASGR1介導(dǎo)血液中去唾液酸糖蛋白的內(nèi)化和溶酶體降解。ASGR由兩個亞基組成：主要亞基ASGR1和次要亞基ASGR2。

研究表明，ASGR1在人類肝臟中高度表達(dá)，并能夠有效定位到細(xì)胞質(zhì)膜。人類遺傳學(xué)研究進(jìn)一步證實，ASGR1的功能缺陷與低膽固醇水平和心血管疾病風(fēng)險降低相關(guān)。ASGR1的獨特特性，如肝臟特異性、肝臟富集性以及在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，使其成為治療高膽固醇血癥的理想靶點。此外，ASGR1還可能在其他肝臟疾�。ㄈ绺斡不�和慢性肝炎）的治療中發(fā)揮作用。

ASGR1相關(guān)研究
近年來，關(guān)于ASGR1的研究取得了重要突破。其中最具影響力的研究之一是2022年武漢大學(xué)宋保亮教授課題組在《Nature》上發(fā)表的論文《Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion》。該研究揭示了ASGR1在膽固醇排泄代謝中的關(guān)鍵作用，發(fā)現(xiàn)抑制ASGR1可通過穩(wěn)定LXR（肝X受體）而不激活脂質(zhì)生成，從而促進(jìn)膽固醇排泄。研究還通過小鼠模型驗證了ASGR1中和抗體和小核酸藥物在臨床前階段的有效性。

圖片來源：Nature

目前，尚無藥物能夠直接通過促進(jìn)膽固醇排泄來降低膽固醇水平。宋保亮團(tuán)隊研發(fā)的ASGR1抗體不僅能有效促進(jìn)膽固醇外排，還與廣泛使用的降膽固醇藥物（如阿托伐他汀和依折麥布）展現(xiàn)出良好的協(xié)同效果。這一研究為開發(fā)新型降脂藥物奠定了重要基礎(chǔ)。

未來展望
ASGR1作為降脂治療的新靶點，備受全球關(guān)注。目前，針對ASGR1的研究多處于早期階段，藥物形式包括單克隆抗體、雙特異性抗體、siRNA和ImmunoTAC偶聯(lián)物等。這些多樣化的藥物形式為探索全新的降脂策略和相關(guān)疾病治療提供了廣闊的空間。

ASGR1不僅在高膽固醇血癥治療中表現(xiàn)出顯著的降脂效果，還具有潛在的動脈保護(hù)作用。未來研究將進(jìn)一步深入探討ASGR1的生物學(xué)功能及其與其他代謝途徑的交互關(guān)系，優(yōu)化藥物設(shè)計，提高治療效果。隨著研究的不斷進(jìn)展，ASGR1靶向藥物有望為心血管疾病治療領(lǐng)域帶來顯著的創(chuàng)新和突破。

產(chǎn)品信息


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