文獻(xiàn)分享：利用微型化雙光子技術(shù)揭示社交障礙新機(jī)制

社交障礙是一類(lèi)與人類(lèi)神經(jīng)精神疾病相關(guān)度極高的行為障礙。目前研究表明許多核團(tuán)和神經(jīng)環(huán)路與社交行為相關(guān)，包括前額葉皮層、基底外側(cè)杏仁核、伏隔核、腦腹側(cè)被蓋區(qū)、外側(cè)韁核(The lateral habenula, LHb)等。LHb作為大腦的“反獎(jiǎng)賞中心”，接收來(lái)自邊緣前腦和基底神經(jīng)節(jié)的輸入，并主要靶向中腦單胺能神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)。由于其特殊的解剖位置，LHb扮演著“樞紐”的角色，整合基于獎(jiǎng)賞，感官和經(jīng)驗(yàn)的信息，調(diào)節(jié)各種動(dòng)機(jī)，認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)過(guò)程，從而參與多種神經(jīng)精神疾病的發(fā)生和發(fā)展。近年來(lái)，研究者發(fā)現(xiàn)LHb在社交行為中起著至關(guān)重要的作用。然而，LHb調(diào)控社交行為方面（如社交快感缺失癥）的分子和細(xì)胞機(jī)制尚不明確，這是理解社交快感缺失癥病理機(jī)制以及通過(guò)特定的治療靶點(diǎn)將目前的進(jìn)展轉(zhuǎn)化為有效臨床治療的主要障礙。

2023年7月3日，蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所徐興順教授團(tuán)隊(duì)與蘇州大學(xué)藥學(xué)院王光輝教授團(tuán)隊(duì)合作的最新成果以“Tet2 acts in the lateral habenula to regulate social preference in mice”為題在線發(fā)表于國(guó)際知名期刊Cell Reports。  
迄今，越來(lái)越多的研究表明外界環(huán)境應(yīng)激可以通過(guò)基因表觀遺傳修飾進(jìn)而對(duì)個(gè)體行為產(chǎn)生影響。最新研究證實(shí)羥甲基化是一種重要的去甲基化形式，十-十一轉(zhuǎn)位酶2(Ten-eleven translocation, Tet2)作為重要的羥甲基化催化酶，通過(guò)調(diào)控DNA羥甲基化修飾(5hmC)影響基因的轉(zhuǎn)錄。蘇州大學(xué)徐興順教授與王光輝教授領(lǐng)導(dǎo)的科研團(tuán)隊(duì)對(duì)這一科學(xué)問(wèn)題進(jìn)行了研究探討。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)羥甲基化催化酶Tet2在小鼠的LHb高度表達(dá)，同時(shí)，選擇性干擾LHb的Tet2表達(dá)造成小鼠社交偏好障礙。通過(guò)對(duì)全基因組5hmC修飾測(cè)序結(jié)果分析，發(fā)現(xiàn)Tet2缺失誘導(dǎo)DhMRs (differential hydroxymethylated regions) 注釋的基因與神經(jīng)元功能（突觸發(fā)育及投射）有關(guān)。  
為探究Tet2缺失對(duì)神經(jīng)元活動(dòng)的影響，該團(tuán)隊(duì)利用微型化雙光子顯微鏡（FHIRM-TPM）檢測(cè)自由行為小鼠的活體Ca2+活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)Tet2缺失的小鼠LHb神經(jīng)元鈣活動(dòng)明顯增加，提示Tet2缺失增加LHb神經(jīng)元活動(dòng)。并進(jìn)一步證明了Tet2通過(guò)調(diào)節(jié)自閉癥相關(guān)基因Sh3rf2的5hmC修飾，介導(dǎo)小鼠的社交偏好行為。  
本項(xiàng)研究首先提出Tet2依賴(lài)性表觀遺傳修飾影響了LHb的電活動(dòng)而參與社交偏好行為的調(diào)控機(jī)制；而靶向Tet2或者其下游信號(hào)通路顯著改善了Tet2基因敲除小鼠的社交偏好障礙。該研究為社交行為障礙相關(guān)的神經(jīng)精神疾病的治療發(fā)現(xiàn)了新的靶點(diǎn)。

文章的第一作者為徐興順教授團(tuán)隊(duì)博士研究生許星云，蘇州大學(xué)徐興順教授與王光輝教授為共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金及科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。
 
原文鏈接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124723007064