通過不同物種牛磺酸含量變化探索牛磺酸缺乏是衰老的驅(qū)動因素

青春永駐是人類追求的終極夢想，而衰老卻無處不在、不可阻擋、不可逆轉(zhuǎn)。

人類對于長生的期盼自古就存在，秦始皇嬴政執(zhí)著于對長生不老藥的追尋，古埃及金字塔的修建也是另一種形式對長生的渴望。雖然目前我們還無法達到長生不老的水平，但也從未停止對延緩衰老的探索，隨著科學(xué)的發(fā)展或許能讓延緩衰老成為可能。世界各國研究者也致力于衰老生物學(xué)的研究，旨在發(fā)現(xiàn)衰老的驅(qū)動因素，篩選出一些潛在的“不老藥”，從而達到延緩衰老、提高生命質(zhì)量的目的。

作為一種半必需的微量氨基酸的牛磺酸(Taurine)，它與衰老之間的關(guān)系在先前的研究中也顯示出規(guī)律。有研究表明牛磺酸其代謝物在機體內(nèi)的濃度會隨著年齡的增長而下降，而外源補充牛磺酸對代謝和炎癥性疾病有益[1,2]，而機體牛磺酸缺乏，易引起骨骼肌、視網(wǎng)膜和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生[3,4]。基于上述衰老過程中牛磺酸豐度的下降及其已知的健康影響的發(fā)現(xiàn)，來自印度國家免疫學(xué)研究所的Vijay K. Yadav團隊近日在Science雜志上發(fā)表了一篇題為“Taurine deficiency as a driver of aging”的文章，通過不同物種中牛磺酸含量變化來探索牛磺酸缺乏是否是衰老的驅(qū)動因素并影響健康壽命[5]。
 

下面我們一起來看研究結(jié)果~
01牛磺酸缺乏是衰老的驅(qū)動因素
為了全面研究牛磺酸豐度是否影響健康壽命，研究人員測定了小鼠、猴子和人類不同年齡的血清牛磺酸濃度，發(fā)現(xiàn)血清牛磺酸濃度與年齡呈負相關(guān)（圖1. A-C）。對14月齡小鼠補充牛磺酸，則可以延長這些小鼠的壽命（中位數(shù)10-12%，圖1. D, E）。這種牛磺酸缺乏可能是衰老驅(qū)動因素的現(xiàn)象，不僅在哺乳動物中得到驗證，在隨后的線蟲研究中也出現(xiàn)了相似的結(jié)果（圖1. F）。這些結(jié)果表明，牛磺酸對壽命的影響在無脊椎動物和哺乳動物是相同的。
 

圖1 牛磺酸缺乏是不同的物種衰老的驅(qū)動因素
02補充牛磺酸可以延長野生雌性小鼠健康壽命

與簡單生存時長的延續(xù)相比，有意義的抗衰老療法應(yīng)該改善健康的生活時期。為了評估牛磺酸補充劑對健康生活時期的影響，研究人員對14月齡的小鼠進行持續(xù)10-12個月牛磺酸補充劑飼喂，隨后通過功能測定及組織分析來分析骨骼，肌肉，大腦，胰腺，脂肪，腸道和免疫系統(tǒng)的健康狀況。與對照組相比，牛磺酸補充組小鼠體重增加降低（圖2. A, B）、骨量增加（圖2. C）、肌肉力量增加（圖2. E, F）；懸尾實驗、明暗箱實驗和Y形迷宮實驗結(jié)果顯示，牛磺酸補充組小鼠抑郁樣行為較少、探索好奇心更強（圖2. G, H）；葡萄糖耐量實驗和胰島素耐受性實驗結(jié)果顯示，牛磺酸補充組小鼠代謝葡萄糖能力及胰島素敏感性都有明顯改善（圖2. I），且胃腸道轉(zhuǎn)運速度更快（圖2. J）。除此之外，補充高劑量牛磺酸對衰老個體中出現(xiàn)的炎癥狀態(tài)相關(guān)的髓系白細胞異常有改善作用（圖2. K）。基于以上結(jié)果表明中年小鼠補充牛磺酸不僅可以改善多器官功能，還能延長其健康壽命。
 

圖2 補充牛磺酸可增加小鼠的健康壽命
03牛磺酸延長健康壽命的作用機制

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究人員進一步對牛磺酸影響細胞功能以延長健康壽命的機制進行了探究。首先對野生型和牛磺酸缺陷小鼠中可以大量表達牛磺酸轉(zhuǎn)運蛋白（由Slc6a6編碼）的成骨細胞進行轉(zhuǎn)錄組測序(RNA Sequencing, RNA-seq)。牛磺酸缺陷小鼠成骨細胞RNA-seq分析顯示，端粒功能，氧化應(yīng)激，免疫功能，蛋白質(zhì)翻譯和干細胞維持等途徑與野生型小鼠成骨細胞存在明顯差異（圖3. A）。除此之外，研究人員還構(gòu)建了先天性牛磺酸缺乏小鼠模型(Slc6a6−/−)探究衰老細胞的積累是否誘導(dǎo)牛磺酸缺乏的小鼠健康壽命受損。與野生型小鼠相比，Slc6a6−/−小鼠壽命較短。對Slc6a6−/−小鼠進行清除衰老細胞的senolytic治療，治療后的小鼠壽命只增加了約21%，這一結(jié)果說明牛磺酸還影響衰老以外的其他因素（圖3. B）。

為了進一步發(fā)現(xiàn)牛磺酸和其他衰老特征分子及細胞特征之間的關(guān)系。研究人員構(gòu)建了端粒酶缺陷的斑馬魚模型(Tert-/-)來探究牛磺酸是否影響端粒酶缺乏引起的機體健康惡化，結(jié)果顯示大約40%的魚在受精后10天內(nèi)死亡，而補充牛磺酸能顯著提高存活率、抑制衰老進程（圖3. C-E）。隨后，基于小鼠模型的驗證實驗發(fā)現(xiàn)補充牛磺酸可以降低血清8-羥基脫氧鳥苷(8-hydroxydeoxyguanosine, 8-OH-dG)豐度，抑制DNA損傷（圖3. F）；可以提高DNA損傷后小鼠的存活率（圖3. G）；可以影響甲基化模式，改變?nèi)旧�質(zhì)構(gòu)象，進而影響衰老過程中的轉(zhuǎn)錄改變（圖3. H）；可以降低肝臟、棕色脂肪等組織中RS6P的磷酸化，維持蛋白穩(wěn)態(tài)（圖3. I）；可以降低促炎因子水平，防止衰老過程中產(chǎn)生的促炎狀態(tài)（圖3. J）；可以增加常駐干細胞的數(shù)量，進而提高某些組織的再生能力（圖3. K）；可以降低ROS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和蛋白羰基化，促進線粒體穩(wěn)態(tài)（圖3. L）。

基于已有的研究報道，胞質(zhì)牛磺酸被轉(zhuǎn)運到線粒體后，與tRNALeu的特定尿苷殘基結(jié)合形成tm5U-tRNA，tm5U修飾對線粒體tRNAs具有獨特性，并且它能促進電子傳遞鏈復(fù)合體I亞基ND6的翻譯。研究人員測量了tm5U-tRNA修飾在小鼠衰老過程中是否發(fā)生變化，結(jié)果顯示：與年輕小鼠肝臟相比，老年小鼠肝臟中tRNAs的tm5U含量下降超過60%以上，而補充牛磺酸的小鼠僅下降了20%左右（圖3. M）。ND6蛋白翻譯水平也顯示出相同的趨勢，隨后的蠕蟲實驗也進一步提示牛磺酸可能通過增加線粒體復(fù)合體I的活性來促進健康（圖3. N, O）。
 

圖3 牛磺酸對健康壽命的調(diào)節(jié)與多種衰老標志的改變有關(guān)
04牛磺酸在靈長類生物中的作用潛力

為了確定牛磺酸及其代謝產(chǎn)物（次牛磺酸和N-乙酰基牛磺酸）的血液水平是否與人類的健康變量相關(guān)，研究人員對11966名受試者的牛磺酸及其代謝物水平與50多個臨床風險因素進行了關(guān)聯(lián)分析，結(jié)果顯示血液中牛磺酸及其相關(guān)代謝物水平較高的受試者，其體重指數(shù)(body mass index, BMI)較低、肥胖水平較低、2型糖尿病患病率較低、炎癥水平較低（圖4. A）。隨后，作者通過對運動員和久坐人群的血清牛磺酸代謝物濃度的分析來探究牛磺酸水平是否會對運動產(chǎn)生響應(yīng)，而運動是已知的可改善健康的干預(yù)措施。結(jié)果顯示：無論是運動員組還是久坐不動組，運動后其血清中牛磺酸及次牛磺酸的濃度都出現(xiàn)增加（圖4. B-D），這些結(jié)果表明牛磺酸和牛磺酸相關(guān)代謝物的增加可能介導(dǎo)運動帶來的相關(guān)益處。最后，研究人員通過飼喂老年恒河猴來探究牛磺酸在非人靈長類動物中是否具有健康和抗衰老作用。通過持續(xù)6個月的牛磺酸補充，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，補充牛磺酸組脂肪比例下降，骨密度增加，血糖濃度下降，肝損傷標志物濃度下降，隨年齡增加的白細胞、單核細胞和粒細胞的數(shù)量出現(xiàn)下降，ROS誘導(dǎo)分子損傷的間接標志物8-OH-dG濃度下降，脂質(zhì)過氧化物及蛋白質(zhì)羰基濃度下降（圖4. E-O）。
 

圖4 牛磺酸途徑影響靈長類動物的健康壽命
 

總的來說，以上結(jié)果表明牛磺酸濃度隨著衰老進程而降低，而補充牛磺酸可以抑制這種下降，增加不同物種的健康壽命，這也確定了牛磺酸缺乏是這些物種衰老的驅(qū)動因素，而補充牛磺酸可以作為延緩衰老的一種潛在治療策略，如果想要在臨床中應(yīng)用，仍需進一步進行隨機對照的臨床試驗，以評估牛磺酸的抗衰老作用。

結(jié)語
作為組成生命物質(zhì)基礎(chǔ)蛋白組的基本組成單位，氨基酸在生命體的生長發(fā)育過程中起到至關(guān)重要的作用，各種類氨基酸與衰老之間的關(guān)系也被研究者關(guān)注。除了本研究表明的牛磺酸和衰老過程有顯著的聯(lián)系，先前有研究報道限制飲食中蛋氨酸及支鏈氨基酸(Branched chain amino acid, BCAA)，可以改善胰島素抵抗、氧化應(yīng)激增加等多種衰老標志現(xiàn)象[6]。今年3月份廈門大學(xué)張杰、冷歷歌團隊通過研究發(fā)現(xiàn)補充D-絲氨酸，可以促進下丘腦中Menin蛋白的表達，有助于提高機體的代謝穩(wěn)態(tài)，從而阻礙衰老進程的加速[7]。因此了解各類氨基酸在生物體中的濃度變化可以有效監(jiān)測生物體的生理和病理狀態(tài)。