感覺運(yùn)動(dòng)皮層神經(jīng)元亞群調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛和運(yùn)動(dòng)控制的環(huán)路機(jī)制研究

初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層（SM1）作為整合初級(jí)體感皮層（S1）與初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層（M1）的功能復(fù)合體，傳統(tǒng)理論認(rèn)為其分別獨(dú)立處理感覺輸入與運(yùn)動(dòng)輸出。然而最新的證據(jù)表明，SM1通過下行投射雙向調(diào)控感覺與運(yùn)動(dòng)功能：S1不僅介導(dǎo)自下而上的感覺感知，還能通過下行通路調(diào)控脊髓感覺加工、驅(qū)動(dòng)觸須收縮、參與前肢運(yùn)動(dòng)適應(yīng)并調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)速度；而M1不僅響應(yīng)疼痛刺激，還在慢性疼痛中發(fā)生顯著可塑性改變。這種感覺-運(yùn)動(dòng)交互作用在皮層刺激鎮(zhèn)痛中至關(guān)重要——臨床及臨床前研究均證實(shí)，SM1（尤其M1）刺激可有效緩解病理疼痛。然而，SM1調(diào)控感覺與運(yùn)動(dòng)的功能復(fù)雜性仍缺乏細(xì)胞與環(huán)路層面的解析�，F(xiàn)有研究表明，SM1第5-6層錐體神經(jīng)元發(fā)出廣泛下行投射至丘腦、腦干及脊髓，構(gòu)成感覺運(yùn)動(dòng)調(diào)控的核心通路。值得注意的是，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（PAG）與延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)（RVM）作為痛覺下行調(diào)制與運(yùn)動(dòng)控制的關(guān)鍵樞紐，已被證實(shí)參與感覺運(yùn)動(dòng)皮層刺激的鎮(zhèn)痛過程。但SM1-PAG/RVM的特異性神經(jīng)連接如何介導(dǎo)皮層刺激鎮(zhèn)痛，以及其如何協(xié)同調(diào)控感覺與運(yùn)動(dòng)功能，仍是亟待解決的核心科學(xué)問題。

2025年7月3日，復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)研究院/腦功能與腦疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室張玉秋教授團(tuán)隊(duì)在 Nature Communications 期刊發(fā)表題為“Descending projection neurons in the primary sensorimotor cortex regulate neuropathic pain and locomotion in mice（初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層下行投射神經(jīng)元調(diào)控小鼠神經(jīng)病理性痛與運(yùn)動(dòng)功能）”的研究論文，揭示了初級(jí)感覺運(yùn)動(dòng)皮層調(diào)控神經(jīng)病理性疼痛和運(yùn)動(dòng)控制的特異性神經(jīng)元亞群及其環(huán)路機(jī)制。

論文上線截圖

研究人員首先在S1和M1分別注射了AAV-hSyn-Synaptophysin-mRuby，發(fā)現(xiàn)在PAG和RVM均有S1與M1來源的軸突末梢分布；在PAG和RVM分別注射逆行病毒，結(jié)果顯示PAG投射神經(jīng)元和RVM投射神經(jīng)元主要分布于S1、M1及M2區(qū)域，尤其集中在S1和M1皮層，分別為SM1PAG神經(jīng)元和SM1RVM神經(jīng)元；結(jié)合CTB逆行示蹤結(jié)果，表明SM1PAG和SM1RVM是兩個(gè)解剖上分離的谷氨酸能神經(jīng)元亞群。通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)發(fā)現(xiàn)，SM1PAG和SM1RVM具有完全不同的電生理特性。

圖1.感覺運(yùn)動(dòng)皮層中投射至中腦/延髓神經(jīng)元的鑒定

鑒于PAG和RVM是下行鎮(zhèn)痛系統(tǒng)中的關(guān)鍵核團(tuán)，作者進(jìn)一步研究了這兩類SM1神經(jīng)元亞群在疼痛處理中的作用。研究人員通過化學(xué)遺傳的方式，對(duì)支配PAG和RVM的SM1PAG和SM1RVM神經(jīng)元分別進(jìn)行了激活和抑制，結(jié)果顯示抑制SM1PAG或SM1RVM神經(jīng)元并未顯著改變正常生理?xiàng)l件或神經(jīng)病理性疼痛狀態(tài)下的機(jī)械或熱刺激閾值。然而，激活這兩類神經(jīng)元可顯著緩解坐骨神經(jīng)慢性壓迫損傷（CCI）所誘導(dǎo)的機(jī)械性異常痛和熱痛過敏，而在基礎(chǔ)狀態(tài)下則未見明顯影響。為了進(jìn)一步評(píng)估其是否具有協(xié)同或疊加的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，作者在同一動(dòng)物中同時(shí)激活SM1PAG和SM1RVM，結(jié)果顯示同時(shí)激活這兩群神經(jīng)元能顯著增強(qiáng)了對(duì)CCI小鼠機(jī)械性異常痛和熱痛過敏的抑制作用；而選擇性激活除SM1PAG和SM1RVM以外的SM1神經(jīng)元，則會(huì)導(dǎo)致小鼠后爪的痛覺過敏和自發(fā)性疼痛樣行為。

圖2.激活SM1PAG與SM1RVM神經(jīng)元亞群在神經(jīng)病理性疼痛小鼠中產(chǎn)生相似的鎮(zhèn)痛效應(yīng)

為了探究在基礎(chǔ)生理狀態(tài)下激活SM1PAG或SM1RVM神經(jīng)元不影響基礎(chǔ)痛閾的原因，研究人員使用超維景生物的微型化雙光子顯微成像技術(shù)對(duì)二者進(jìn)行成像，在生理?xiàng)l件下通過單神經(jīng)元水平研究了這兩類SM1神經(jīng)元對(duì)感覺和運(yùn)動(dòng)刺激的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)SM1PAG與SM1RVM神經(jīng)元參與運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)和熟練的運(yùn)動(dòng)行為。研究人員將AAV2/retro-Cre病毒注射至PAG或RVM區(qū)域，并將Cre依賴的型GCaMP6m注射至SM1。在無害和有害機(jī)械刺激及運(yùn)動(dòng)處理過程中，通過活體微型化雙光子顯微鏡實(shí)時(shí)記錄了SM1神經(jīng)元亞群的鈣信號(hào)，總計(jì)記錄到56個(gè)SM1PAG神經(jīng)元和59個(gè)SM1RVM神經(jīng)元。少數(shù)神經(jīng)元（SM1PAG組19/56；SM1RVM組8/59）在自由活動(dòng)小鼠中對(duì)至少一種感覺刺激產(chǎn)生反應(yīng)，例如無害刷觸、機(jī)械力刺激或有害針刺。有意思的是，當(dāng)小鼠被迫在轉(zhuǎn)棒上以恒定速度奔跑時(shí)，大多數(shù)神經(jīng)元（SM1PAG組46/56；SM1RVM組39/59）的鈣信號(hào)事件率顯著增加。特別值得注意的是，在強(qiáng)制奔跑開始階段，22個(gè)SM1PAG和18個(gè)SM1RVM神經(jīng)元中均觀察到鈣信號(hào)增強(qiáng)的現(xiàn)象。

圖3.在生理?xiàng)l件下對(duì)SM1PAG和SM1RVM神經(jīng)元進(jìn)行自由移動(dòng)雙光子記錄

為什么生理情況下介導(dǎo)運(yùn)動(dòng)調(diào)控的神經(jīng)元卻可以緩解神經(jīng)病理性疼痛呢？該研究進(jìn)一步揭示了這兩群SM1神經(jīng)元在“運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)痛”（Exercise-induced analgesia）中所扮演的重要角色。結(jié)果顯示，執(zhí)行運(yùn)動(dòng)任務(wù)（如轉(zhuǎn)棒）能有效緩解小鼠神經(jīng)病理性痛，而這種鎮(zhèn)痛作用可被選擇性抑制SM1PAG或SM1RVM神經(jīng)元所阻斷，提示運(yùn)動(dòng)可以通過激活SM1這兩群神經(jīng)元來發(fā)揮鎮(zhèn)痛的功能。

圖4.抑制SM1PAG和SM1RVM神經(jīng)元可阻斷運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用

【參考文獻(xiàn)】
Wang GH, Hou XY, Liu HZ, et al. Descending projection neurons in the primary sensorimotor cortex regulate neuropathic pain and locomotion in mice. Nat Commun. 2025;16(1):5918. Published 2025 Jul 3. doi:10.1038/s41467-025-61164-8