人類癌癥中TERT轉錄激活及端粒酶活性激的機制：老演員與新角色

文獻來源：Yuan, XT.,Xu, DW. et al.Mechanisms underlying the activation of TERT transcription and telomerase activity in human cancer: old actors and new players https://doi.org/10.1038/s41388-019-0872-9

  研究背景 
 
端粒酶是一個多亞基復合物，但其核心酶僅由催化組分TERT（端粒酶逆轉錄酶）和內部端粒酶RNA模板（TERC）組成。TERC在多種人類細胞中普遍表達，而TERT基因在大多數人類體細胞中受到嚴格抑制，從而導致端粒酶失活。因此，TERT是控制端粒酶活性的關鍵限速因素。
  研究概述 
 
摘 要
 
本文綜述了人類癌癥中TERT基因轉錄和端粒酶活性的激活機制，重點探討了傳統調控因子（如轉錄因子、表觀遺傳修飾）和新興基因組變異（如啟動子突變、結構重排）的作用，并分析了其在癌癥精準醫療中的潛在應用。
 
研究方法
 
<數據庫>PubMed。
  研究結果 
 
TERT與端粒酶在癌癥中的核心作用
 
1.癌癥保護機制與TERT抑制  
人類通過抑制端粒酶活性（主要依賴TERT基因的轉錄抑制）和維持較短端粒延緩癌癥發生，從而限制細胞無限增殖能力。TERT的沉默導致端粒縮短，最終觸發復制性衰老（senescence），作為天然的抗癌屏障。
2.TERT激活與癌癥發生
端粒依賴性功能：TERT激活通過穩定端粒長度，繞過衰老屏障，促進細胞永生化。非端粒依賴性功能：TERT通過調控線粒體功能、DNA損傷修復、Wnt/β-catenin信號通路、EMT、血管生成等途徑，增強癌癥干性、侵襲和轉移能力。
 
圖1 TERT在癌癥發生發展中的多重致癌作用
TERT/端粒酶激活通過穩定端粒長度（端粒延長依賴性）是人類細胞轉化和無限增殖所必需的。TERT不依賴端粒延長的功能顯著促進癌癥發生/進展，TERT對UPS的作用主要發生在細胞核內，但也可能在細胞質中發生。
 
TERT激活的核心機制
 
1.轉錄調控與表觀遺傳修飾 
MYC、Sp1、ETS家族（如GABPA/B1）等通過結合TERT啟動子區域激活轉錄；而Mad1、TGF-β/Smad等起抑制作用。TERT啟動子高甲基化（如THOR區域）與癌癥中TERT表達相關。
 
2.基因組變異 
熱點突變：C228T和C250T（5p15.33）創建ETS結合位點，招募GABPA/B1復合物驅動TERT轉錄。
其他突變：MYC結合位點突變（如腎透明細胞癌）可能解除抑制性復合物（MAX/Mad1）的結合。
結構重排與增強子劫持：TERT基因與遠端超級增強子（super-enhancer）或病毒增強子（如HBV、AAV2）的異常連接，導致染色質重塑和轉錄激活。
基因擴增：TERT拷貝數增加（如神經母細胞瘤、卵巢癌）直接提升表達水平。
3.病毒介導的調控
HPV E6、HBV等病毒蛋白通過結合TERT啟動子或插入病毒增強子（如HBV整合）激活TERT轉錄。
 
 
圖2 人類癌癥中的TERT啟動子突變
A TERT啟動子突變及相關轉錄因子示意圖：顯示了位于5號染色體短臂的TERT基因及其啟動子。
B 基于TCGA數據集分析的各類癌癥TERT啟動子突變頻率。
  
圖3人類癌癥TERT基因的結構改變和擴增
A TERT基因座的重排和病毒，B和C 分別展示TCGA隊列分析中多種人類惡性腫瘤的TERT基因結構變異和擴增情況。
 
臨床意義與應用
 
1.診斷與預后標志物
TERT啟動子突變：在膠質母細胞瘤（80-90%）、黑色素瘤、膀胱癌等高發，可通過液體活檢（血漿、尿液、腦脊液）實現無創檢測。
甲基化標志物：TERT啟動子高甲基化（如胃腸道癌）在糞便樣本中具有診斷潛力。
預后關聯：TERT高表達或突變與甲狀腺癌、神經母細胞瘤等侵襲性表型和不良預后相關。
2.治療挑戰與展望
靶向GABPA/B1：在膠質母細胞瘤中抑制GABPB1可降低TERT表達，但在甲狀腺癌中可能促進侵襲（因DICER1抑制）。
表觀遺傳干預：靶向DNA甲基化或組蛋白修飾可能逆轉TERT激活。
端粒酶抑制劑：如Imetelstat，但需平衡正常干細胞（依賴端粒酶）與癌細胞的毒性。
 
本文提示 
 
大量臨床研究已評估端粒酶/TERT相關改變作為癌癥患者的預后因素。多項研究發現，在多種癌癥類型中，腫瘤組織TERT高表達預示患者不良預后。這些新發現不僅深化了對癌癥特異性TERT轉錄機制的認知，也為臨床癌癥管理提供了實用工具。然而關鍵挑戰在于如何將這些成果轉化為基于端粒酶的治療策略。研究者未來需要更多研究來合理開發基于TERT的癌癥治療策略。
 
上海翼和RT-PCR法是檢測端粒酶活性檢測的經典技術，用時短，操作簡單，結果準確。