聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）材料助力雙光子熒光成像新發(fā)展
在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，成像技術(shù)一直是探索生命奧秘的前沿工具。隨著科技的不斷進(jìn)步，成像技術(shù)已不再局限于宏觀層面，而是深入到細(xì)胞和分子層面，為疾病診斷與治療提供有力支持。雙光子熒光成像，憑借其卓越的組織穿透能力、超高的分辨率以及對(duì)樣品的低光損傷等優(yōu)勢(shì)，迅速成為生物醫(yī)學(xué)成像研究的熱點(diǎn)。而熒光材料作為成像技術(shù)的核心，其性能直接決定了成像效果。傳統(tǒng)的有機(jī)熒光材料在高濃度下容易發(fā)生聚集熒光猝滅，且抗光漂白能力有限。幸運(yùn)的是，聚集誘導(dǎo)發(fā)光（AIE）材料的出現(xiàn)，為雙光子熒光成像帶來了新的曙光。AIE材料以其獨(dú)特的光物理性質(zhì)，在高濃度或聚集狀態(tài)下展現(xiàn)出明亮的熒光和優(yōu)異的抗光漂白能力，為生物醫(yī)學(xué)成像領(lǐng)域帶來了重大突破。
研究背景與技術(shù)挑戰(zhàn)
傳統(tǒng)成像技術(shù)的局限性
生命活動(dòng)的復(fù)雜性決定了生物體內(nèi)存在多種離子、小生物分子、生物大分子等成分。這些成分在維持細(xì)胞正常生理功能、傳遞信號(hào)以及參與疾病進(jìn)程等方面扮演關(guān)鍵角色。熒光成像技術(shù)通過特定的熒光材料與目標(biāo)分子結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)這些生物成分的可視化檢測(cè)。然而，傳統(tǒng)的單光子熒光成像技術(shù)在組織深層成像時(shí)存在諸多限制，如穿透深度淺、背景信號(hào)干擾強(qiáng)等。
雙光子熒光成像技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生，利用近紅外光激發(fā)，能夠在樣品內(nèi)部焦點(diǎn)位置產(chǎn)生熒光信號(hào)，從而實(shí)現(xiàn)深組織穿透和超高分辨率成像。盡管雙光子成像具有諸多優(yōu)勢(shì)，但對(duì)熒光材料的要求也更為苛刻。一方面，雙光子成像過程中使用的激光能量較強(qiáng)，傳統(tǒng)的有機(jī)熒光材料在強(qiáng)光照射下容易發(fā)生光漂白現(xiàn)象，導(dǎo)致信號(hào)衰減，影響成像質(zhì)量；另一方面，為了獲得足夠的信號(hào)強(qiáng)度，需要較高濃度的熒光材料，而高濃度下傳統(tǒng)的有機(jī)熒光材料容易發(fā)生聚集，進(jìn)而導(dǎo)致熒光猝滅。此外，傳統(tǒng)的有機(jī)熒光材料在生物體內(nèi)容易被代謝排出，難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)追蹤。
技術(shù)創(chuàng)新與應(yīng)用
AIE材料的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)
AIE材料是一類具有獨(dú)特光物理性質(zhì)的新型熒光材料。其核心機(jī)制在于限制分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)（RIM）。在單分子狀態(tài)下，AIE材料的分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)較為自由，導(dǎo)致熒光較弱；而在聚集態(tài)或固態(tài)時(shí)，分子內(nèi)運(yùn)動(dòng)受到限制，激發(fā)態(tài)能量以熒光形式釋放，從而展現(xiàn)出明亮的熒光。這一特性使得AIE材料在高濃度或聚集狀態(tài)下依然能夠保持強(qiáng)發(fā)光性能，并且具有優(yōu)異的抗光漂白能力。在生物體內(nèi)，AIE材料通常以納米聚集體的形式存在，難以被生物體快速代謝排出，為長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)追蹤提供了可能。
AIE材料在熒光檢測(cè)領(lǐng)域的應(yīng)用前景廣闊。通過設(shè)計(jì)基于AIE材料的探針，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)多種生物分子和離子的高靈敏度、高選擇性檢測(cè)，此外，還有基于AIE材料的探針用于檢測(cè)生物分子。這些探針在雙光子激發(fā)下能夠快速響應(yīng)目標(biāo)分子，并具有較低的檢測(cè)限，為生物醫(yī)學(xué)分析提供有力工具。
細(xì)胞成像應(yīng)用
AIE材料在細(xì)胞成像領(lǐng)域同樣表現(xiàn)出色，能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)多種細(xì)胞器的特異性成像。通過簡(jiǎn)單的化學(xué)修飾，AIE材料可以靶向細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體、溶酶體等細(xì)胞器，實(shí)現(xiàn)對(duì)這些細(xì)胞器的精確成像。例此外，AIE材料還被用于線粒體成像，通過帶正電荷的AIE材料與線粒體的靜電相互作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)線粒體的特異性染色，并在活細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)了長(zhǎng)期穩(wěn)定的成像。
組織成像應(yīng)用
AIE材料在組織成像方面的優(yōu)勢(shì)更為顯著。它們能夠快速、特異性地標(biāo)記活細(xì)胞和活體組織中的脂滴，即使在超低濃度下也能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。例如，Tang和Yu團(tuán)隊(duì)合成了一組基于AIE的熒光探針，這些探針在50納米濃度下能夠快速標(biāo)記活細(xì)胞中的脂滴，這是目前報(bào)道的脂滴標(biāo)記最低濃度。這些探針還被成功用于活體小鼠肝組織中脂滴的雙光子成像，成像深度達(dá)到70微米。此外，AIE材料還被用于深組織成像，如在活體小鼠肝組織中，基于AIE的點(diǎn)在雙光子激發(fā)下實(shí)現(xiàn)了超過200微米的深組織成像，而單光子成像的深度不足100微米。
活體血管成像應(yīng)用
AIE材料在活體血管成像中的應(yīng)用為研究腫瘤血管和腦血管等復(fù)雜血管系統(tǒng)提供了新的視角。腫瘤血管在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中起著關(guān)鍵作用，其結(jié)構(gòu)和功能通常存在異常。利用AIE材料的雙光子熒光成像技術(shù)，可以清晰地識(shí)別和監(jiān)測(cè)腫瘤血管的結(jié)構(gòu)、形態(tài)以及正常化過程。例如，基于化合物的近紅外AIE點(diǎn)展現(xiàn)出高量子產(chǎn)率（19±1%）和超大的雙光子吸收截面。在雙光子近紅外二區(qū)激發(fā)下，小鼠腦血管被清楚成像，成像深度達(dá)到924微米。同時(shí)，該材料成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)腫瘤血管與正常血管的區(qū)分，并在雙光子近紅外二區(qū)激發(fā)下實(shí)現(xiàn)了對(duì)深層腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)的無創(chuàng)實(shí)時(shí)成像，成像深度達(dá)到670微米，信號(hào)背景比約為120。
成像實(shí)驗(yàn)與結(jié)果分析
熒光強(qiáng)度與信號(hào)穩(wěn)定性
AIE材料在雙光子激發(fā)下能夠產(chǎn)生明亮且穩(wěn)定的熒光信號(hào)，這得益于其獨(dú)特的AIE特性和抗光漂白能力。在實(shí)驗(yàn)中，基于AIE材料的探針在長(zhǎng)時(shí)間的激光照射下仍能保持較高的熒光強(qiáng)度，而傳統(tǒng)的有機(jī)熒光材料則會(huì)出現(xiàn)明顯的光漂白現(xiàn)象，信號(hào)強(qiáng)度逐漸減弱。這種穩(wěn)定的信號(hào)輸出為長(zhǎng)時(shí)間的成像實(shí)驗(yàn)提供了可靠保障，使得研究人員能夠更準(zhǔn)確地觀察生物過程的動(dòng)態(tài)變化。
成像分辨率與深度
從成像分辨率和深度來看，AIE材料在高濃度或聚集狀態(tài)下依然能夠保持良好的發(fā)光性能，使得成像設(shè)備能夠獲取到更深層次組織的清晰圖像。例如，在對(duì)小鼠腦血管的成像實(shí)驗(yàn)中，基于AIE材料的探針在雙光子近紅外二區(qū)激發(fā)下，實(shí)現(xiàn)了924微米的超深成像深度，而傳統(tǒng)的單光子成像技術(shù)通常只能達(dá)到100微米左右的深度。這種深成像能力為研究大腦深部區(qū)域的血管結(jié)構(gòu)和功能提供了前所未有的機(jī)會(huì)，有助于揭示神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜疾病的病理機(jī)制。
在生物相容性和代謝行為方面，AIE材料展現(xiàn)出了顯著的優(yōu)勢(shì)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AIE材料在生物體內(nèi)具有良好的穩(wěn)定性和生物相容性，不會(huì)引起明顯的免疫反應(yīng)或其他不良生理效應(yīng)。此外，由于AIE材料在生物體內(nèi)難以被快速代謝排出，其能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持成像效果，為動(dòng)態(tài)追蹤生物過程提供了可能。例如，在對(duì)腫瘤血管的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)中，基于AIE材料的探針能夠在數(shù)天甚至數(shù)周內(nèi)持續(xù)提供清晰的血管圖像，有助于研究人員觀察腫瘤血管在治療過程中的動(dòng)態(tài)變化。
多模態(tài)成像融合
AIE材料還具備與其他成像技術(shù)融合的潛力，實(shí)現(xiàn)多模態(tài)成像。例如，通過將AIE材料與磁共振成像（MRI）對(duì)比劑相結(jié)合，可以同時(shí)獲得高分辨率的熒光圖像和深層次的MRI圖像，從而更全面地了解生物組織的結(jié)構(gòu)和功能。這種多模態(tài)成像技術(shù)的融合為疾病的早期診斷和精準(zhǔn)治療提供了更強(qiáng)大的工具，能夠滿足臨床實(shí)踐中對(duì)成像技術(shù)的多樣化需求。
總結(jié)與展望
AIE材料憑借其獨(dú)特的光物理性質(zhì)，在雙光子熒光成像領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。從熒光檢測(cè)到細(xì)胞成像、組織成像以及活體血管成像，AIE材料的應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，為生物醫(yī)學(xué)研究提供了豐富而精準(zhǔn)的成像工具。然而，盡管取得了一系列突破性進(jìn)展，AIE材料在雙光子生物成像領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰(zhàn)。未來，AIE材料的研究方向?qū)⒏佣嘣Ｒ环矫妫蒲腥藛T需要進(jìn)一步拓展AIE材料的檢測(cè)范圍，將其應(yīng)用于DNA、蛋白質(zhì)、酶等生物大分子以及手性分子的檢測(cè)。這將為生物醫(yī)學(xué)研究提供更全面的檢測(cè)手段，有助于揭示更多生命活動(dòng)的奧秘。另一方面，針對(duì)特定細(xì)胞器的AIE材料研發(fā)也將成為重點(diǎn)。通過與特定細(xì)胞器靶向肽的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)高爾基體、細(xì)胞核、核仁等重要細(xì)胞器的精準(zhǔn)成像。同時(shí)，考慮到神經(jīng)細(xì)胞中細(xì)胞器的特殊性，開發(fā)適用于神經(jīng)細(xì)胞的細(xì)胞器靶向AIE材料將具有重要意義，有助于深入研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生機(jī)制。
論文信息
聲明：本文僅用作學(xué)術(shù)目的。
Lu Q, Wu CJ, Liu Z, Niu G, Yu X. Fluorescent AIE-Active Materials for Two-Photon Bioimaging Applications. Front Chem. 2020 Dec 14;8:617463.
DOI:10.3389/fchem.2020.617463.
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