文獻分享：利用微型化雙光子技術揭示“擺爛躺平”背后的神經環路機制

世上無難事，只要肯放棄。你是否也遇到連綿不斷花樣百出的工作挑戰曾經想要擺爛躺平？社會競爭壓力越來越大，打工人是“扶我起來，我還能肝”，還是“大膽躺平，妥妥擺爛”，這成為當下社會討論的焦點。

科學家們試圖從科學的角度幫助闡述這個問題。既往研究表明，在充滿挑戰的情況下，個體可能會鍥而不舍以實現期望的結果，甚至每次嘗試后會更加努力。但是經過多次重復失敗后通常會導致個體放棄或者躺平。哺乳動物的大腦如何在挑戰性經歷中做出從主動出擊到擺爛躺平的決定，仍然是一個未解決的問題。目前的人類影像學資料表明，前額內皮質、扣帶皮質、背外側和腹外側前額皮質、眶皮質、顳-頂區和前扣帶回可能會參與放棄的決策過程。但是，支持這種適應性決策的確切神經解剖學和神經化學基礎尚未闡明。
 
2023年6月23日，復旦大學腦科學研究院Nashat Abumaria（那德）老師和顧宇老師團隊合作于國際著名期刊Neuron發表題為“A neural circuit for regulating a behavioral switch in response to prolonged uncontrollability in mice”的研究論文。
   
在本研究中，作者發現投射到眶額葉皮層（OFC）內GABA能神經元的去甲腎上腺素能神經元是關鍵的調節因素。利用微型化雙光子成像技術（FHIRM-TPM）和其他在體記錄手段，作者發現自由行為小鼠OFC中去甲腎上腺素的減少和α1受體的下調，減少了驅動動作行為所必需的GABA能神經元的數量和活性，從而導致行為轉變，促使個體在反復結果不可控的狀態中做出從行動模式切換到放棄行動模式的決定。
 
作者首先構建了兩種從行動模式到放棄行動模式的小鼠模型。在第一個模型中，將小鼠暴露于3天的足底電擊。從第1天到第3天，小鼠行為從跳躍和轉圈等行動模式為主逐漸轉變為放棄行動模式。在另外一個模型中，將小鼠暴露于3天不可逃脫游泳中，從第1天到第3天，小鼠行為從攀爬和轉圈等行動模式為主逐漸轉變為放棄行動模式。
   
作者隨后通過藥物操作手段排除了血清素、多巴胺等對于該行為模式的調控，并發現去甲腎上腺素能神經元的激活和抑制調節了這種行為轉變。作者進一步通過順行示蹤和逆行示蹤的手段鑒定發現OFC神經元和藍斑核去甲腎上腺素能神經元的投射。OFC神經元接受藍斑核去甲腎上腺素能輸入；藍斑核去甲腎上腺素能神經元逆行投射到OFC，主要與抑制性神經元形成連接。光激活OFC去甲腎上腺素能神經元后可增加行動模式，抑制該神經元導致放棄行動模式的發生增多。
   
為了在活體動物細胞水平上提供進一步的探究，作者使用微型化雙光子成像技術（FHIRM-TPM）對模式動物自由行為下OFC GABA能神經元的實時活動進行了成像。在實驗時間過程中跟蹤同一群細胞，發現這群細胞整體鈣信號逐漸下降，與從行動模式到放棄行動模式的行為轉變一致。GABA能神經元活性的降低不是由于光漂白或其他成像偽影，因為在行為訓練的3天內基線熒光信號保持相似（沒有下降）。作者通過對細胞水平的詳細分析發現，并非所有OFC GABA能神經元都對實驗有反應。除了降低細胞的總體活性外，作者觀察到在實驗時間過程中響應的GABA能神經元百分比逐漸降低。
   
作者隨后利用多通道電極，光遺傳學刺激，藥物刺激等實驗手段進一步驗證了該發現，OFC GABA能神經元（接受去甲腎上腺素能輸入）通過促進行動模式和防止向放棄行動模式的轉變來調節行為轉換。長時間接觸無法控制的結果會導致去甲腎上腺素濃度逐漸降低和OFC中α1受體的下調，兩種因素共同導致維持行動模式所必需的OFC GABA能神經元的數量和活性減少，最終使得行為模式轉變為放棄行動模式。
 
在這項研究中，作者建立了兩種小鼠在長時間經歷不可控結局時的行為轉變模型。使用這些模型來定義OFC中去甲腎上腺素、α-1a腎上腺素受體和GABA能神經元活動的釋放如何調節這種行為。結合微型化雙光子顯微鏡在細胞水平進一步探究這種適應性決策的確切神經解剖學和神經活動基礎機制。這些發現為面對反復失敗的個人行為（例如戒煙機制）提供了見解，并為該領域的進一步研究提供了易于操作的模型。
 
希望隨著該領域的進一步深入研究，對“躺平擺爛”神經機制的更多認識，或許將幫助我們更科學地設立奮斗目標，更積極有效地應對無法掌控的困難，在更多的挑戰中都能百折不撓兵來將擋水來土掩。
 
【參考文獻】
Li, C., T. Sun, Y. Zhang, Y. Gao, Z. Sun, W. Li, H. Cheng, Y. Gu and N. Abumaria (2023). "A neural circuit for regulating a behavioral switch in response to prolonged uncontrollability in mice." Neuron.