Olympus全玻片掃描系統VS200助力揭示心理韌性的環路機制
本文作者：李環宇
琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心
抑郁癥是最常見的心境障礙，具有發病率高、致殘率高、復發率高、自殺率高，但識別率低、治療率低且治愈率極低等特點，全生命周期均可發病，治療個體差異大。全球約有3.22億人遭受抑郁癥困擾，新冠疫情肆虐更加重了抑郁癥的危害。
“應激”是抑郁癥發病的主要原因，然而，當面對應激和創傷時，并不是所有人都將發展為抑郁癥，甚至有些抑郁癥患者能夠“自復原”，提示機體存在對抗負性應激的能力，稱為“心理韌性”。“心理韌性”是指機體以健康的方式從應激、創傷或長期逆境中恢復的能力。闡釋“心理韌性”的生物學機制可能為精神疾病防治開辟新途徑。
該工作發現了面對應激時，抑郁非易感小鼠內側膝狀體谷氨酸能神經元形成超極化，引起初級聽皮層的PV（parvalbumin）神經元一方面啟動內源性穩態機制維持其興奮性，另一方面，促進相鄰的興奮性神經元釋放腦源性營養因子，作用于內側膝狀體投射神經元的末梢，從而增強丘腦—皮層環路功能對抗應激；但，抑郁易感小鼠缺乏類似的“韌性”機制。該研究為闡釋內源性“心理韌性”機理提供了新思路。
研究人員首先基于經典的抑郁模型---社會失敗模型（Chronic Social Defeat Stress, CSDS），發現了抑郁非易感（Resilient）小鼠中，初級聽覺皮層（primary auditory cortex, A1）中小清蛋白抑制性神經元（parvalbumin, PV）興奮性增強。他們進一步探究投射向初級聽皮層PV神經元的哪些核團參與心理韌性的調節，發現同側內側膝狀體（medial geniculate body, MG）對PV神經元的調節至關重要。研究人員分別使用化學遺傳和細胞凋亡手段，證明初級聽覺皮層中接受來自同側內側膝狀體興奮性神經元投射的PV神經元在慢性社交失敗模型中的激活是心理韌性產生的充分必要條件。CSDS模型的早期階段中，應激事件誘發投射到A1的MG神經元的短期超極化；在隨后的應激反應中，通過突觸后glua2型AMPA受體的穩態調節機制，加強MGPV神經元和MGPV神經元之間的突觸傳遞，同時腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）“供體”神經元被激活并釋放BDNF，BDNF作用于A1的MG神經元突觸前的酪氨酸激酶B（tropomyosin receptor kinase B, TrkB）受體，從而激活投射到A1的MG神經元，促進接受MG投射的PV神經元興奮（圖1）。
圖1 丘腦-初級聽覺皮層環路介導慢性壓力模型中“心理韌性”的產生
綜合大量神經環路和操控手段，研究人員進一步發現光遺傳學模擬MGA1神經元的短期超極化，而不僅僅是激活MGA1神經元，在多種動物模型中引發了應對應激的內源性心理韌性機制，在多種動物模型中實現快速長效的抗抑郁樣作用。
對這項工作的幾點啟示：
一些抑郁癥患者在慢性壓力或不良生活事件中可以自發地康復，如何識別這一特征仍然未知。研究人員發現，CSDS期間的早期攻擊誘導了MGA1神經元的短期超極化，導致MGPV神經元在應激反應中被激活，這對自復原至關重要。超極化的強度與造模后社會交互比例呈負相關，也提示應激早期MGA1神經元的超極化可以作為心理韌性的生物標記。
對這項工作的幾點啟示：
一些抑郁癥患者在慢性壓力或不良生活事件中可以自發地康復，如何識別這一特征仍然未知。研究人員發現，CSDS期間的早期攻擊誘導了MGA1神經元的短期超極化，導致MGPV神經元在應激反應中被激活，這對自復原至關重要。超極化的強度與造模后社會交互比例呈負相關，也提示應激早期MGA1神經元的超極化可以作為心理韌性的生物標記。
初級聽覺區域，尤其是MG，可作為新的神經刺激的靶標。在過去的幾十年，神經刺激技術得到了極大的發展，重復性經顱磁刺激和深部腦刺激已經被用于抑郁癥患者的治療。但臨床證據表明，當刺激停止時，被改善的癥狀會很快恢復，甚至惡化，這表明神經刺激的效應機制和個性化精準刺激的腦區需求尚未得到滿足。這篇文章中研究人員發現，使用脈沖光抑制，模擬MGA1神經元的超極化，可以激發內源性的心理韌性機制來應對壓力，獲得持續性的抗抑郁樣效果。
這項心理韌性機制的研究，提示從全新的角度——感覺信息處理角度關注精神疾病、心理韌性的發生機制，發現了一個涉及主要聽覺區域的微環路——丘腦-初級聽覺皮層回路，該回路介導先天心理彈性，進一步揭示了背后的分子機制，提示MG可作為誘導心理韌性的潛在靶點。
圖2 投射向PV神經元的腦區代表圖和統計圖
琶洲實驗室腦疾病與健康研究中心李環宇和朱旻楨為本文的共同第一作者，朱心紅教授為本文的唯一通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技創新2030重大項目的資助。
本文投射向PV神經元的腦區的發現，是基于神經環路示蹤技術實現，即對熒光標記的腦組織切片圖像進行信號對比和分析。如圖2所示，文章中的顯微圖像數據展示了不同核團接受的PV神經元的逆向投射。這些數據經由Olympus科研級全玻片掃描系統VS200采集。
VS200具有高達210片玻片的高通量、兼容大尺寸玻片、提供5種觀察方式、一體整機的機械和光路設計，可幫助科學家們在極短時間內采集到高質量的透射光和多色熒光全景掃描數據。自發布以來，VS200通過提供既有宏觀全景，又有精細微觀分辨率的掃描數據在諸如腦神經、癌癥微環境、組織藥理毒理評估和植物學研究等領域發揮著重要的作用。
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