成纖維細胞生長因子從基礎生物學、信號傳導機制到臨床應用的全面探索
成纖維細胞生長因子（Fibroblast Growth Factors, FGFs）是一個龐大且多功能的信號蛋白家族，自20世紀40年代被發現以來，已成為細胞生物學、發育學和醫學研究領域的核心主題。FGFs家族目前已知有23個成員（在人類中為FGF1至FGF23），它們通過與細胞表面的特異性受體（FGFRs）結合，激活復雜的細胞內信號網絡，從而調控一系列至關重要的生命過程。FGFs的功能遠不止其名稱所暗示的僅作用于成纖維細胞，它們實際上是人體中最關鍵的“多任務處理者”之一。在胚胎發育階段，FGFs信號通路指導著肢芽的形成、神經管的發育以及器官的發生，幾乎參與了從受精卵到一個完整生命體的所有構建環節。在成年人體內，FGFs的功能轉向維持穩態，它們負責調控組織的修復與再生。當組織受損時，無論是皮膚傷口、骨折還是血管損傷，特定的FGFs會迅速被激活，促進細胞增殖、遷移和分化，并誘導新血管生成（angiogenesis），為修復過程提供營養和氧氣。此外，FGFs還在代謝平衡中發揮核心作用，尤其是FGF19、FGF21和FGF23，被稱為“內分泌FGFs”，它們像激素一樣在全身循環，精密調節磷酸鹽、維生素D、膽汁酸和葡萄糖的代謝。因此，從胚胎構建到成年的傷口愈合和代謝調控，FGFs家族是貫穿生命始終的、不可或缺的細胞間通訊語言。
二、FGFs的信號傳導機制是如何工作的？其家族如何分類？
FGFs家族的復雜性要求一套精密且受到嚴格調控的信號傳導機制。其作用方式主要依賴于FGF配體、FGFR受體和 heparan sulfate proteoglycans (HSPGs) 三者形成的三元復合物。FGFRs是跨膜蛋白，具有酪氨酸激酶活性。當FGF配體與FGFR結合時，需要HSPGs（存在于細胞表面和細胞外基質中）作為“共受體”來穩定結合并促進受體二聚化。受體二聚化后，其胞內域的酪氨酸激酶被激活，進而磷酸化自身并招募下游接頭蛋白（如FRS2、PLCγ），最終激活多條信號通路，包括RAS/MAPK、PI3K/AKT、STAT和PLCγ/PKC通路。這些通路共同調控著靶細胞的基因表達、增殖、存活、遷移和分化等命運。
根據其系統進化、序列同源性、作用模式和功能，龐大的FGFs家族被分為七個亞族（paracrine FGFs, canonical FGFs, endocrine FGFs, intracrine FGFs等），其中最具代表性的是：
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旁分泌FGFs（Paracrine FGFs）：包括FGF1、FGF2、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9、FGF10等大多數成員。它們主要在局部發揮作用，與HSPGs有高親和力，通過短距離擴散作用于鄰近細胞，參與組織發育和修復。
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內分泌FGFs（Endocrine FGFs）：包括FGF19（人類）、FGF21和FGF23。它們作為激素樣分子被分泌到血液中，作用于遠隔靶器官。為了適應全身循環，它們與HSPGs的親和力較低，但需要與特定的Klotho蛋白家族共受體（α-Klotho或β-Klotho）結合才能激活FGFR，從而精密調控膽汁酸合成、能量消耗和礦物質代謝等全身性過程。
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細胞內FGFs（Intracrine FGFs）：包括FGF11-FGF14。它們不分泌到細胞外，而是在細胞內發揮作用，主要調節電壓門控離子通道和神經元興奮性，與神經系統的功能密切相關。這種精細的分類和復雜的信號機制，確保了FGFs家族能夠以時空特異的方式精準調控眾多截然不同的生理過程。
正因為FGF信號通路在生命過程中扮演著如此核心的角色，其功能的失調——無論是過度激活還是缺陷——都會導致一系列嚴重的疾病。癌癥是FGF/FGFR信號異常最為人熟知的領域。在許多類型的腫瘤中，如膀胱癌、乳腺癌、肺癌和多發性骨髓瘤，經常觀察到FGFR基因的擴增、突變或易位，導致受體處于組成型激活狀態，持續驅動腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲和轉移。同時，腫瘤細胞利用FGFs誘導的新血管生成為快速生長的腫瘤提供血液供應。因此，FGF/FGFR通路已成為抗癌藥物開發的重要靶點。
在骨骼和代謝性疾病中，FGF23的功能至關重要。X連鎖低磷血癥（XLH）等疾病就是由于FGF23的過度活性所致，導致腎臟磷酸鹽流失和維生素D代謝異常，引起佝僂病和骨軟化癥。相反，FGF23的功能缺失會導致高磷血癥和組織異位鈣化。FGF21作為代謝調節劑，已成為治療肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的極具吸引力的靶點，因其能提高胰島素敏感性、促進脂肪酸氧化和能量消耗。
此外，FGFs的異常還與多種發育障礙有關。例如，FGFR1-3的顯性負性突變是導致顱縫早閉（如Apert綜合征、Crouzon綜合征）的主要原因，這些突變導致顱骨骨縫過早閉合，影響顱腦發育。其他FGFR突變也與肢體發育異常（如軟骨發育不全）密切相關。在創傷愈合領域，FGF2和FGF7等因能強力促進肉芽組織形成、上皮再生和血管生成，已被開發為外用藥物，用于治療難以愈合的慢性傷口，如糖尿病足潰瘍和壓瘡，展示了其巨大的治療轉化潛力。
四、靶向FGF通路的藥物研發取得了哪些進展？面臨哪些挑戰？
鑒于FGF/FGFR通路在疾病中的重要作用，針對該通路的藥物研發已成為生物醫藥產業的熱點，主要集中在兩大類藥物：小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）和單克隆抗體。小分子抑制劑（如厄達替尼 Erdafitinib、佩米替尼 Pemigatinib）設計用于結合FGFR的ATP結合口袋，競爭性抑制其酪氨酸激酶活性。其中一些是泛FGFR抑制劑，同時抑制多種FGFR亞型；另一些則是選擇性抑制劑，旨在針對特定FGFR（如FGFR1-3）以減少脫靶效應。厄達替尼等藥物已獲得FDA批準，用于治療攜帶特定FGFR突變的晚期膀胱癌和膽管癌患者，標志著靶向FGF通路治療的里程碑。單克隆抗體則采取另一種策略，它們通過特異性結合FGF配體或FGFR受體本身，來阻斷配體-受體的相互作用。例如，Bemarituzumab是一種針對FGFR2b的抗體，通過阻斷配體結合并介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）來抑制腫瘤生長，在胃癌臨床試驗中顯示出前景。
然而，靶向FGF通路的藥物研發之路充滿挑戰。首要問題是毒性。由于FGF通路在正常生理過程中（如磷酸鹽代謝、傷口愈合）的基礎性作用，抑制該通路常常帶來一系列副作用，最常見的是高磷血癥、指甲毒性、口干、眼干和疲勞。這些機制相關的毒性往往限制了藥物的給藥劑量和療程。其次，耐藥性的出現是幾乎所有靶向 therapy 面臨的難題。腫瘤細胞可能通過激活替代信號通路（如MET或EGFR）、產生新的FGFR突變或改變反饋機制來逃避藥物的抑制。此外，藥物的選擇性也是一大挑戰。開發能夠精準區分四種FGFR亞型甚至特定突變體的高選擇性抑制劑，是提高療效、降低毒性的關鍵，但這在結構上極具難度。未來的研發方向將集中于開發更高選擇性的下一代抑制劑、探索針對特定基因背景的精準聯合療法（如與免疫檢查點抑制劑聯合），以及克服耐藥性的新策略。
對FGFs家族的研究正在不斷深化和擴展，其未來方向充滿了令人興奮的可能性。在再生醫學領域，FGFs的應用遠不止于當前的傷口愈合。研究人員正在探索將FGF2、FGF9等與生物材料支架結合，構建仿生微環境，用于引導神經再生、修復軟骨缺損甚至再生整個器官。例如，在脊髓損傷模型中，FGFs被證明能促進神經元存活和軸突再生；在心肌梗死后的心臟修復中，FGFs能刺激血管新生并改善心臟功能。
在代謝性疾病治療方面，基于FGF21和FGF1類似物的藥物開發正進入白熱化階段。長效工程化FGF21類似物（如Efruxifermin、Pegbelfermin）在臨床試驗中用于治療NASH顯示出顯著改善肝臟脂肪變性、炎癥和纖維化的潛力。FGF1也被發現具有強大的降糖作用，其局部注射（如用于眼球）可能避免全身性副作用，為糖尿病治療提供新思路。
新型藥物模態也將為靶向FGF通路帶來革新。除了小分子和抗體，雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADCs）、PROTACs（蛋白降解靶向嵌合體）等新技術正被應用于該領域，以期實現更精準的靶向、更強的效力和更低的耐藥性。最后，對FGFs基礎生物學的持續探索仍然是所有應用的基石。科學家們仍在發現FGF信號新的調控機制、新的相互作用蛋白以及其在免疫系統、衰老和神經系統中的未知功能。這些基礎發現將繼續為治療人類重大疾病開辟新的道路，使成纖維細胞生長因子家族繼續成為生命科學和醫學創新中最富活力的前沿陣地之一。
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