機械力應力對人牙周膜細胞炎癥反應的影響

Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells
Keywords: Bone remodelling, Cytokines, Mechanical stress, Mesenchymal stem cells, Periodontal ligament.

干細胞微環境中的生物物理因素，像硬度、表面納米形貌和機械力等，由于會影響干細胞的自我更新、遷移、歸巢及命運決定等關鍵特性，近來受到極大關注，且干細胞會感知并響應這些生物物理信號，進而引發細胞內細胞骨架張力與細胞外基質產生的反向力之間的相互作用。

間充質干細胞（MSCs）是成體干細胞，具有自我更新、多向分化潛能和低免疫原性反應，而人牙周膜干細胞（hPDLSCs）是存在于牙周膜（PDL）中的主要多能間充質干細胞。牙周膜是連接牙齒與牙槽骨的結締組織，能支撐牙齒并分散機械應力。hPDLSCs 對維持牙周組織穩態和再生至關重要。但這些細胞在咀嚼、正畸牙齒移動和磨牙等過程中會持續受到機械力作用，這些機械應力會在 hPDLSCs 內引發復雜的炎癥信號級聯反應，影響其細胞功能并參與牙周組織重塑。

基于此，曼谷朱拉隆功大學牙科學院牙科干細胞生物學卓越中心的研究團隊探討了機械力對 hPDLSCs 的影響，重點關注炎癥反應及影響周圍牙周組織的下游信號通路的激活。研究成果發表在International dental journal期刊，題為“Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells”。
 

機械力是人體多種組織普遍會受到的生理性刺激 

機械力是人體組織常見的生理性刺激，能通過改變細胞膜、細胞骨架等結構影響細胞活力、炎癥等相關基因表達，對牙齒移動十分關鍵。人牙周膜可緩沖咀嚼時的機械力，此類力會促使牙周膜細胞分泌細胞因子等多種分子，但特定強度類咀嚼力的具體影響尚不明確。早有研究證實牙周膜和牙齦細胞會對咀嚼、正畸等相關機械力產生反應。機械力主要分為壓力、剪切力和張力，它們會依據自身類型、頻率及強度，引發不同的免疫反應、炎癥及骨吸收。 

壓力 

間歇性壓力（ICF）對hPDLSCs 有多重影響，不僅會作用于細胞增殖并調節其穩態，還能通過 IL-1β 激活 RANKL 來參與骨代謝和骨功能的激活，同時可能借助 TGF-β1 信號通路促進 hPDL 細胞中 SOST 和 POSTN 的表達，進而誘導牙周組織變化。而持續壓力（CCF）處理會使 IL-6 的 mRNA 表達顯著上升，但會降低 ALP 的 mRNA 表達，還會抑制 hPDL 細胞的生長和礦化。此外，壓力作用于 hPDL 細胞時，可通過整合素 - FAK 通路對炎癥相關分子和骨吸收相關分子的表達進行調節。

剪切力

剪切力在胚胎干細胞、牙周膜細胞等多種細胞的分化中至關重要，也是咀嚼或牙齒移動時產生的主要應力之一。牙齒移動時的組織間液剪切應力會調節hPDLSCs 的成骨分化、細胞增殖、細胞外基質重塑等特性，還能通過 COX2/PGE2 表達調控間充質干細胞免疫反應，并調控 FGF-2、IL-6 等多種生長因子和細胞因子的表達。同時，剪切應力可經 p38-AMOT-YAP 通路促進hPDLSCs 增殖。另有研究顯示，剪切力能通過 ERK1/2 信號通路誘導hPDLSCs 產生犬尿氨酸，進而抑制 CD4+T 細胞增殖。 

張力

張力中，周期性張力能模擬咀嚼時的咬合力，它會使 hPDLSCs中 IL-1β 等炎癥細胞因子的表達上調，同時讓TGF-β1、TGF-β3、PDGFA、CSF1/GM-CSF 的基因表達增加、VEGF 表達下調。而且，周期性張力在作用于 hPDLSCs 后，可上調 RUNX2、ALP、OCN 的表達，誘導機械響應基因表達以引發炎癥反應并為骨重塑（如正畸牙齒移動）做準備。研究還發現，周期性張力會通過F-actin、Girdin 蛋白及 Akt 蛋白的表達促進肌動蛋白細胞骨架重塑，助力正畸治療中牙齒的移動調整�？傮w來看，不同機械力會使基因表達發生不同變化，從而向 hPDLSCs傳遞炎癥信號（表1）。

 表1    影響hPDLSCs 中炎癥細胞因子基因表達及信號分子的機械力應力模型。 

炎癥反應

在牙周組織中，機械力應力不僅會影響 hPDLSCs，還會作用于成骨細胞、破骨細胞等，通過上調炎癥介質表達引發炎癥反應，導致 TNF-α、IL-1β 等細胞因子分泌失調，且細胞因子的水平和類型與應力的持續時間、強度相關。同時，機械力應力雖會誘導炎癥和骨降解，卻也能觸發抗炎反應（如減少單核細胞向破骨細胞分化），體現出促炎與抗炎機制的復雜相互作用。而炎癥（無論觸發因素為何）可能導致破骨細胞功能失調，進而引發牙根吸收和牙周退化，因此明確機械力應力、炎癥與細胞反應的關系，對相關疾病治療策略的制定十分關鍵。 

IL 

在參與機械力應力的促炎細胞因子中，白細胞介素 - 1（IL-1）作用關鍵。它能促進破骨細胞相關活動以推動骨吸收，其兩種形式 IL-1α 和 IL-1β 可由機械應力等多種因素刺激產生，且生理狀態下動物牙周膜中均存在。IL-1β 作為重要促炎細胞因子，是骨代謝早期標志物，還與牙齒移動疼痛、骨吸收刺激及骨形成抑制相關。在周期性張力下，人牙周膜干細胞中 IL-1β 表達隨力的強度增加而升高，骨吸收活性也隨之增強。臨床研究顯示，持續和間斷性牽引力均會使齦溝液中 IL-1β 在 24 小時內上升，而間斷性力會讓其水平持續上調，導致受壓部位骨吸收更顯著�？傊�，IL-1β 水平可由施加力的時間和強度調節。

白細胞介素 – 6（IL-6）在骨重塑和骨吸收中作用關鍵，機械力可使其在牙周組織中水平升高。它能通過作用于破骨細胞前體及成骨細胞譜系，增強破骨細胞生成，這一點在相關研究中已得到證實。例如，靜水壓力會以強度依賴的方式上調 hPDLSCs  中 IL-6 的 mRNA 水平，同時也會上調 IL-8、RANKL 及 OPG 的 mRNA 水平 。靜態張應變則會增加其 mRNA 水平及 MMP-8 的生成。另有大鼠研究顯示，在機械應力結合靜磁場的正畸模型中，壓力側的 IL-6 表達升高，且其抑制劑能減少牙齒移動距離。這表明了 IL-6 在促進破骨細胞生成中的關鍵作用 ，因為靜磁場會刺激受力的牙周膜干細胞分泌 IL-6，從而加速牙齒移動。 

TNF-α

腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）是多功能促炎細胞因子，在力誘導下參與細胞分化等過程，也是破骨細胞生成和骨吸收的關鍵驅動因子，能直接或間接調控破骨細胞生成，且在機械應力下的 hPDLSCs 中作用復雜。它通過 NF-κB 等信號通路發揮作用，可經自分泌機制促進破骨細胞分化并抑制成骨細胞活性。正畸牙齒移動時 TNF-α 水平會升高，且壓力下的hPDLSCs 釋放量多于張力下。同時，它與 IL-1β 通過調控相關分子影響骨吸收與成骨，機械應力會放大該效應。機械力還會差異性調控 TNF-α 誘導的炎癥相關分子表達，骨細胞也會因機械力產生 TNF-α 進而影響骨重塑。 

TLRs

Toll 樣受體（TLRs）作為模式識別受體家族的跨膜受體，在免疫反應中起關鍵作用，且在機械力應力與骨重塑的關系中作用復雜且相互關聯。它能識別 “危險信號”，在骨骼中可感知機械應力等信號，激活后會引發免疫反應及相關轉錄激活，進而參與自噬等多種過程。TLRs 可進一步分為兩類：細胞膜 TLRs（如 TLR1、2、4、5、6 和10）和細胞內 TLRs（如 TLR3、7、8 和 9 ）。研究顯示，TLR4 在hPDLSCs 的機械刺激信號轉導中很關鍵，機械應力會誘導其 mRNA 表達，TLR4 抗體可抑制 IL-6 和 IL-8 的產生和機械力誘導的破骨細胞分化。其下游通過調控磷酸化 AKT 參與機械力相關細胞因子調控。同時，機械應力對人牙周膜細胞 TLR 產生的影響與施加力的強度、持續時間和穩定性等因素相關。 
IL-4

抗炎細胞因子 IL-4 由多種細胞分泌，可強效調節炎癥免疫反應，且能抑制破骨細胞生成，例如通過影響相關細胞減少 TNF-α 介導的破骨細胞形成。在機械力相關研究中，小鼠模型顯示 IL-4 可減少正畸牙齒移動距離、破骨細胞數量及牙根吸收等。雖有觀點認為其可能在受壓側阻斷相關破骨細胞生成，但它在正畸牙齒移動中對 TNF-α 和 RANKL 表達的影響仍不明確。此外，人牙周膜干細胞在機械力作用下的 IL-4 生成機制尚未明晰，已有研究未在周期性張應變下的該細胞中檢測到 IL-4 的 mRNA 表達，未來需進一步研究以深入了解其在機械應力相關骨免疫學中的作用。

IL-10

IL-10 作為重要的抗炎細胞因子，在人牙周膜組織中參與骨免疫調節，可抑制 IL-1、TNF-α 等促炎因子合成，并通過促進 OPG 表達、抑制 RANKL 來抑制破骨細胞分化。研究顯示，低強度張應變能在施加后的 4小時-48 小時內誘導hPDLSCs 中 IL-10 的 mRNA 表達，且在 IL-1β 存在時，可抵消其對 IL-10 生成的抑制，在初期增加 IL-10的 mRNA 表達。低強度張應變可能在局部炎癥環境中促進骨誘導 。由此可見，特定強度的機械力可通過誘導人牙周膜細胞產生 IL-10 等細胞因子，影響周圍骨骼重塑。 

ANKL和OPG

核因子 κB 受體活化因子配體（RANKL）與骨保護素（OPG）是骨重塑的關鍵調控分子：RANKL 由成骨細胞釋放，通過結合破骨細胞表面的 RANK 促進其活化與骨吸收；OPG 則競爭性結合 RANKL 以抑制該過程，二者的平衡直接決定骨重塑速率。牙周膜細胞可通過上調 RANKL、下調 OPG 促進破骨細胞分化，進而引發骨吸收。生理性咬合力能通過相關機制維持骨量，而過度咬合力或正畸力會升高 RANKL/OPG 比值，導致骨丟失或牙根吸收。同時，機械力會促使牙周膜相關細胞啟動炎癥反應，炎癥細胞因子與 RANK/RANKL/OPG 系統的相互作用會進一步增強骨重塑（圖 1 和圖 2）。
 

 圖1    機械力作用下的牙齒移動過程：牙齒一側的牙周膜受到壓迫（受壓側），而對側的牙周膜則被拉伸（受拉側）。

  圖2    骨重塑過程中細胞與細胞因子之間的復雜相互作用。 

NF-κB

核因子 -κB（NF-κB）作為轉錄因子，可調控多種促炎細胞因子和趨化因子的基因表達。在正畸牙齒移動中，機械力通過引發局部缺氧等啟動無菌性炎癥反應，激活 NF-κB 等信號通路。NF-κB 在機械應力和缺氧下被激活，不僅能促進骨重塑相關介質表達，還能調控 RANKL 的表達以影響破骨細胞功能，進而通過破骨細胞的骨吸收助力牙齒移動。NF-κB  同時參與 IL-1、TNF-α 等炎癥介質的生成調控。圖 3 展示了 NF-κB 在機械力作用下調控炎癥及成骨相關基因表達的作用。 
 

圖3    在機械力、RANKL-RANK 信號和 TLR 激活驅動下以 NF-κB 激活結束的信號傳導。

離子通道

離子通道作為機械傳感器的一部分，負責牙周膜干細胞的機械感知，能將外界機械力刺激轉化為生物學反應。其中 Piezo1 和 TRPV4 是關鍵離子通道，機械負荷會激活這些通道，導致骨細胞和牙周膜成纖維細胞內鈣離子濃度升高，并激活信號通路。動物研究顯示，Piezo1 的缺失會減少骨量，激活則能增加骨量。流體剪切應力激活 RPV4 后，會升高鈣離子水平并激活 CaMKII，下調硬化蛋白（sclerostin），從而促進骨重塑。 

總之，機械力應力與人牙周膜細胞炎癥反應的復雜關系對牙周組織重塑研究和疾病治療至關重要。人牙周膜干細胞會對壓力、剪切力、張力等不同機械力產生特異性基因表達變化，這些變化會引導炎癥和骨重塑信號，從而增強成骨細胞和破骨細胞的活性。 NF-κB 等炎癥通路的激活及  IL-1β、IL-6、TNF-α 等促炎細胞因子的產生是機械應力作用的重要介導因素，而促炎與抗炎反應的平衡及 TLRs（尤其是 TLR4）的作用更添其復雜性。 

參考文獻：Rojasawasthien T, Srithanyarat SS, Bulanawichit W, Osathanon T. Effect of Mechanical Force Stress on the Inflammatory Response in Human Periodontal Ligament Cells. Int Dent J. 2025 Feb;75(1):117-126. doi: 10.1016/j.identj.2024.12.001. Epub 2024 Dec 26. PMID: 39730290; PMCID: PMC11806315. 
原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39730290/
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