HPV、EBV和HBV三種mRNA藥物臨床管線—病毒性腫瘤疫苗臨床進展

文章來源公眾號：藥蛋        作者：王正華

前期我們匯總了mRNA技術(shù)平臺的傳染性病原疫苗mRNA藥物臨床管線—傳染性病原疫苗和非病毒性的腫瘤疫苗mRNA藥物臨床管線—非病毒性腫瘤疫苗的臨床進展，今天我們繼續(xù)討論哪些治療性的病毒性的腫瘤疫苗，按目前臨床進展來說，以HPV、EBV和HBV三種病毒疫苗推進速度相對較快。

人乳頭瘤病毒（HPV）感染，是誘導子宮頸癌前病變和宮頸癌的重要原因，宮頸癌在全球女性癌癥發(fā)病率中位居第四，HPV感染還與肛門癌、口咽癌等多種癌癥相關(guān)，目前市場上已有的HPV疫苗多為預防性疫苗，通過刺激人體產(chǎn)生中和抗體來預防相關(guān)型別HPV感染引發(fā)的疾病或持續(xù)感染，但針對HPV感染者是否也有預防疾病的效果不清楚。全球有大量人群處于HPV感染狀態(tài)，僅靠預防性疫苗無法完全清除HPV感染，部分高危型HPV感染可導致持續(xù)性病變甚至癌變。對于這些感染者，治療性疫苗有望通過激活免疫系統(tǒng)特別是細胞免疫來清除持續(xù)感染細胞的病毒，阻止病情進展。

在全球范圍內(nèi)，目前已經(jīng)鑒定分類的HPV基因型有200多種，根據(jù)危險程度劃為高風險HPV（HR-HPV）或低風險HPV（LR-HPV），其中HPV 16、18、31、33、35、45、52和58基因型與侵襲性宮頸癌有關(guān)，而且，HPV基因型在不同地區(qū)分布存在顯著差異。研究發(fā)現(xiàn)HPV E6和E7是最主要的致癌蛋白，是治療性HPV疫苗研發(fā)的理想靶點。而在感染初期和宮頸上皮瘤發(fā)生的早期E6和E7的表達被E2蛋白抑制，相反，E2蛋白作為主要調(diào)控蛋白表達穩(wěn)定且豐度較高。當病毒DNA整合到宿主細胞基因組后，E2退化缺失導致E6、E7基因的表達量上升，進而可能促進HPV的癌病發(fā)展，目前處于臨床試驗中的治療性HPV疫苗幾乎全部以HPV 16、18型的E6、E7基因為靶點，這些候選疫苗包含了多種不同技術(shù)路線，比如蛋白、病毒載體、核酸等。前段時間（8月14日），FDA批準了首個治療性HPV疫苗Papzimeos（PRGN-2012）上市，用于治療由HPV 6型或11型感染引起的復發(fā)性呼吸道乳頭狀瘤病，該疫苗采用來自黑猩猩的復制缺陷型腺病毒Adv載體。下表則匯總了臨床試驗階段利用mRNA平臺開發(fā)的HPV治療性疫苗。

BioNTech開發(fā)的HPV疫苗BNT113包含了HPV 16型的E6和E7蛋白抗原mRNA，并使用BioNTech特有的LPX靜脈注射遞送系統(tǒng)開發(fā)的HPV治療性疫苗。該疫苗最早在2017年開始了臨床試驗（NCT03418480），在2022年和2024年的ESMO大會上BioNTech先后公開了BNT113聯(lián)合PD-1抗體帕博利珠單抗治療HPV16陽性、PD-L1表達陽性、不可切除的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 的臨床試驗藥效和安全性數(shù)據(jù)（NCT04534205），初步數(shù)據(jù)顯示治療方案藥效良好，BNT113耐受性良好，目前Ph2/3期試驗還在進行中。

國內(nèi)企業(yè)目前進入臨床階段的HPV mRNA疫苗已有8款，基本都是針對HPV 16型的E6和E7抗原，其中仁景、石藥和阿法納引入了HPV 18型。仁景生物和協(xié)和醫(yī)學院共同開發(fā)的HPV治療型疫苗mHTV-03E2（RG002）包括了HPV16/18型的6個抗原，該疫苗不僅僅以E6/E7兩個蛋白為抗原，同時引入了E2蛋白的抗原設計（DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.04.036），2023年，RG002獲得FDA批準臨床試驗，用于治療HPV 16/18型相關(guān)的2級或3級宮頸上皮內(nèi)瘤變（NCT06273553），成為全球首個獲批開展該適應癥臨床試驗的mRNA-LNP治療性疫苗。TI-0093是圓因生物開發(fā)的一種基于環(huán)狀RNA（CircRNA）的治療性疫苗，2025年6月6日，該疫苗IND申請獲CDE受理，臨床擬用于治療HPV16陽性的晚期復發(fā)或轉(zhuǎn)移性實體瘤。另外，艾博生物開發(fā)的ABO2101和復諾健開發(fā)M22H04（DOI:10.1111/imm.13777，DOI:10.1016/j.celrep.2025.115745)目前也都處于臨床前研究中。

愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）是一種常見的皰疹病毒，人群中感染率超過90%，EBV與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤，以及多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征等自身免疫性疾病高度相關(guān)。EBV通過體液傳播，通常在童年、青少年時首次感染后終生存留在體內(nèi)，進而可能導致各類腫瘤或自身免疫疾病的發(fā)生。目前EBV感染治療方法有限且副作用大，診治難度大，因此針對EBV病毒開發(fā)更具安全有效的疫苗非常必要。機體感染EBV后通過感染的B細胞進行擴散并定值于淋巴系統(tǒng)中，被EBV感染的B細胞可選擇性地表達6種EBV潛隱蛋白，分別別為EBV核蛋白（EBNAs）和潛隱膜蛋白（LMP）。根據(jù)EBV潛隱蛋白的表達程度進行病情分類，I型潛隱疾病的典型代表Burkitt淋巴瘤（BL）；II型潛隱疾病代表鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤（HL）。在傳染性單核細胞增多癥（IM)、移植后淋巴增生性疾病（PTLD）和X-連鎖淋巴組織增生性疾�。╔LP）中能觀察到所有潛隱蛋白表達。鼻咽癌在中國南部和東南亞的許多地區(qū)都比較常見，針對EBV開發(fā)的NPC疫苗也可能同樣適用于HL。

mRNA-1189和mRNA-1195均是Moderna針對EBV開發(fā)的候選疫苗。mRNA-1189旨在預防EBV激發(fā)的傳染性單核細胞增多癥，并且潛在預防EBV感染。mRNA-1189編碼4種EBV病毒衣殼蛋白抗原（gH，gL，gp42，gp220），用于預防EBV激發(fā)的傳染性單核細胞增多癥和潛在的EBV感染。mRNA-1195則是在mRNA-1189的基礎上增加了潛伏感染的抗原設計，用于預防多發(fā)性硬化癥和淋巴組織增生疾病。mRNA-1189的臨床試驗1/2期（NCT05164094）中期數(shù)據(jù)顯示，疫苗接種者體內(nèi)產(chǎn)生的糖蛋白抗原特異性抗體水平高于自然感染者，3次免疫后B細胞中抗體水平增加，與安慰劑相比，接種mRNA-1189的受試者唾液中的病毒水平明顯下降。目前，mRNA-1195正在分別針對EBV感染（NCT05831111）和多發(fā)性硬化癥（NCT06735248）開展相應的臨床試驗研究。

威斯津生物開發(fā)的WGc-043則是針對EBV陽性腫瘤的開發(fā)的治療性疫苗。2024年5月，WGc-043 IND申請獲得了美國FDA批準，這是首個獲批的針對EBV相關(guān)的mRNA治療性癌癥疫苗。同年8月，又獲得中國CDE的臨床試驗批準。WGc-043獲批的適應癥包含經(jīng)過二線系統(tǒng)治療的EB病毒陽性晚期實體瘤成人患者（NCT07028047）和復發(fā)或難治性的病毒性陽性血液瘤成人患者（NCT06788600）兩種。此前，WGc-043已完成了針對鼻咽癌和自然殺傷T細胞淋巴瘤兩個適應癥的臨床試驗研究（NCT05714748），入組了12例年齡≥18歲的EBV陽性復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，入組患者分別接受三個不同劑量（25μg、50μg、100μg）WGc-043疫苗治療。結(jié)果（DOI:10.1200/jco.2024.42.23_suppl.139）顯示，66.7%（8/12）的患者在治療后產(chǎn)生了針對EBV相關(guān)抗原的強烈特異性免疫反應，且91.7%的患者血漿EBV DNA水平顯著降低，5名患者病情穩(wěn)定，2名患者部分緩解，疾病控制率DCR達66.67%，客觀緩釋率ORR為16.67%�？傮w而言，WGc-043疫苗在治療EBV相關(guān)癌癥方面表現(xiàn)出一定的潛力。​

HBV

慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥疾病。CHB進一步演化會為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等疾病。根據(jù)WHO報告，全球有超過2.57億人慢性感染，每年有數(shù)十萬人死于該病毒，我國是HBV高發(fā)國家。乙肝治療目標有完全治愈（病毒學治愈）和臨床治愈（功能性/免疫學治愈），目前功能性治愈仍是乙肝的理想治療目標，也就是有限療程內(nèi)清除血清乙肝表面抗原（HBsAg）�，F(xiàn)有的臨床CHB治療手段主要是基于核苷藥物和IFN-α的組合治療，該類藥物主要目標是最大限度地抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少并發(fā)癥的發(fā)生，但無法實現(xiàn)病毒完全清除。針對乙肝的治療，目前也有不少小核酸藥物在臨床研究中（這個后期準備專題講講）。相比使用藥物，針對乙肝病毒開發(fā)治療性的疫苗也是一種策略，目前已有多篇文章報道了使用mRNA-LNP疫苗來治療慢性乙型肝炎（DOI:10.1038/s41541-024-00813-3； DOI:10.1128/mbio.01612-22）。但利用mRNA技術(shù)開發(fā)HBV疫苗仍有一定的局限性，比如HBV DNA可能會整合到基因組中，而且HBV的遺傳異質(zhì)性等問題都可能制約mRNA疫苗的開發(fā)（DOI:10.1186/s12575-025-00269-2）。WGc-0201是一款由威斯津生物開發(fā)用于慢性乙型肝炎治療的mRNA疫苗，目前在ClinicalTrials網(wǎng)站有兩項IIT研究登記，分別是針對HBV感染（NCT07051187）以及聯(lián)合PD-1抑制劑替雷利珠單抗Tislelizumab治療肝細胞癌（HCC）（NCT07077369）兩種適應癥。