生物制藥工藝強(qiáng)化：端到端連續(xù)流工藝解析

生物制藥工藝強(qiáng)化（Process Intensification, PI）已從概念探索階段邁入工業(yè)化實(shí)施的關(guān)鍵時(shí)期，其終極目標(biāo)被廣泛認(rèn)同為：建立一個(gè)高度整合、無(wú)縫銜接的端到端（End-to-End）連續(xù)流工藝。這一目標(biāo)代表著對(duì)傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式的根本性顛覆，旨在解鎖生物制藥制造的效率、靈活性與質(zhì)量潛能。

傳統(tǒng)批次工藝的局限性

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傳統(tǒng)批次工藝的核心痛點(diǎn)在于其固有的“離散”特性。上游的批次/補(bǔ)料批次培養(yǎng)與下游的間歇純化單元之間存在著物理和時(shí)間上的割裂。
規(guī)模放大悖論： 為追求高產(chǎn)量而擴(kuò)大設(shè)備規(guī)模（如反應(yīng)器體積、層析柱尺寸），顯著增加資本支出和運(yùn)營(yíng)成本，同時(shí)復(fù)雜化了工藝驗(yàn)證與廠房設(shè)施要求。
動(dòng)態(tài)不一致性： 各單元操作在時(shí)間、空間上的分離，使中間產(chǎn)物經(jīng)歷了非受控的滯留與條件波動(dòng)（如產(chǎn)物降解、聚集風(fēng)險(xiǎn)增加），威脅最終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的批內(nèi)與批間一致性。
資源利用低效： 設(shè)備在批次切換、清洗、滅菌及等待過(guò)程中大量閑置，整體設(shè)備利用率低下，產(chǎn)能彈性受限。
連續(xù)流工藝通過(guò)將生產(chǎn)流程組織成一系列相互連接、持續(xù)運(yùn)行的單元操作，使物料（細(xì)胞、產(chǎn)物、緩沖液）連續(xù)、持續(xù)通過(guò)整個(gè)系統(tǒng)（從種子擴(kuò)增到最終制劑），從而在根本上解決上述痛點(diǎn)。

端到端連續(xù)流工藝：整合的力量

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端到端連續(xù)流工藝的核心在于以“連續(xù)”和“整合”為原則。

• 連續(xù)上游生產(chǎn)

高密度灌流培養(yǎng)：采用灌流培養(yǎng)技術(shù)，細(xì)胞在生物反應(yīng)器中長(zhǎng)期維持高密度、高活率狀態(tài)。新鮮培養(yǎng)基持續(xù)流入，同時(shí)含目標(biāo)產(chǎn)物和代謝廢物的培養(yǎng)液持續(xù)流出，進(jìn)入下游處理。這消除了批次培養(yǎng)的終點(diǎn)限制，顯著提升單位時(shí)間、單位體積的產(chǎn)物生產(chǎn)率（g/L/day），并允許使用更小體積的反應(yīng)器。 生產(chǎn) mAb 的細(xì)胞系的補(bǔ)料分批 (A) 和灌注 (B) 過(guò)程示意圖。細(xì)胞密度 (C)、生物反應(yīng)器內(nèi)的蛋白質(zhì)濃度(D) 和總生產(chǎn)率 (E)；虛線代表補(bǔ)料分批，實(shí)線代表灌注。[1]
種子擴(kuò)增工藝： 結(jié)合一次性生物反應(yīng)器和基于灌注的N-1種子擴(kuò)增策略，實(shí)現(xiàn)快速、穩(wěn)健的種子供應(yīng)，與生產(chǎn)反應(yīng)器高效銜接。

• 連續(xù)下游純化

連續(xù)捕獲： 利用多柱層析技術(shù)（如模擬移動(dòng)床SMB、周期性逆流層析PCC）或連續(xù)流沉淀/過(guò)濾，持續(xù)處理上游灌流收獲液。層析樹(shù)脂載量利用率大幅提升，緩沖液消耗顯著降低，設(shè)備尺寸顯著縮小。
連續(xù)精純與制劑： 整合連續(xù)流超濾/透析（TFF）、多柱層析精純步驟以及在線稀釋、混合、灌裝技術(shù)。這不僅縮小設(shè)備規(guī)模，更關(guān)鍵的是減少了中間產(chǎn)物的暫存時(shí)間，最大限度降低降解風(fēng)險(xiǎn)，保障產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的穩(wěn)定性。

• 過(guò)程分析技術(shù) (PAT)與自動(dòng)化控制

整個(gè)連續(xù)流程高度依賴(lài)于實(shí)時(shí)在線的傳感器（如pH、DO、代謝物、產(chǎn)物濃度、雜質(zhì)監(jiān)測(cè)）和先進(jìn)過(guò)程控制（APC）策略。PAT提供對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）和質(zhì)量屬性的即時(shí)反饋，自動(dòng)化控制系統(tǒng)則確保整個(gè)流程穩(wěn)態(tài)運(yùn)行、快速響應(yīng)擾動(dòng)并實(shí)現(xiàn)閉環(huán)控制，這是維持工藝穩(wěn)健性的基石。

• 整合平臺(tái)與數(shù)字化管理

物理單元通過(guò)無(wú)縫連接的流路（含在線混合、調(diào)節(jié)、取樣點(diǎn)）整合。同時(shí)，數(shù)字化平臺(tái)（如MES、LIMS）實(shí)現(xiàn)從上游灌流到最終制劑的全流程數(shù)據(jù)采集、監(jiān)控、分析和追溯，為質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design, QbD）和實(shí)時(shí)放行檢測(cè)（RTRT）提供強(qiáng)大支持。

關(guān)鍵挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)策略

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端到端連續(xù)流生物工藝的核心戰(zhàn)略?xún)r(jià)值在于通過(guò)全流程的整合與連續(xù)化運(yùn)作，實(shí)現(xiàn)顯著的設(shè)備與設(shè)施小型化、產(chǎn)品質(zhì)量與一致性提升、生產(chǎn)靈活性與供應(yīng)鏈韌性增強(qiáng)，以及資源利用效率與可持續(xù)性?xún)?yōu)化。
Akwa® PAT在線過(guò)程分析系統(tǒng)

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Akwa® PAT是由浚真生命科學(xué)自主研發(fā)的用于關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（CQA）持續(xù)監(jiān)測(cè)和優(yōu)化的在線過(guò)程分析系統(tǒng)。包括Akwa®Cyte在線細(xì)胞傳感器 、Akwa®Raman在線拉曼分析儀和Akwa®UV在線純化和分離過(guò)程分析系統(tǒng)，助力生物藥企通過(guò)先進(jìn)的PAT技術(shù)確保產(chǎn)品質(zhì)量及一致性，從而減少浪費(fèi)、降本增效、實(shí)現(xiàn)高效工藝和技術(shù)轉(zhuǎn)移。
  端到端連續(xù)流工藝從根本上保障了藥品供應(yīng)的安全性和韌性，推動(dòng)生物制藥工藝向“數(shù)智4.0”轉(zhuǎn)型升級(jí)，驅(qū)動(dòng)行業(yè)其向著更高效、靈活、敏捷、高質(zhì)量和可持續(xù)的未來(lái)堅(jiān)定邁進(jìn)。這場(chǎng)革命終將加速創(chuàng)新生物藥的開(kāi)發(fā)與可及，惠及全球患者。
參考資料：
[1]Bielser, J.-M., Wolf, M., Souquet, J., Broly, H., & Morbidelli, M. (2018). Perfusion mammalian cell culture for recombinant protein manufacturing – A critical review. Biotechnology Advances, *36*(4), 1328–1340.