γ干擾素 (IFN-γ)的產生、調控、臨床應用與研究進展
早在1965年，Wheelock等在PHA刺激的人外周血白細胞培養上清中鑒定出一種具有抗病毒活性的“免疫干擾素"（immune interferon），但在酸性條件下易失活。1973年，Youngert和Salvin從淋巴細胞培養上清中分離出一種抗原性不同于I型IFN的新型IFN，命名為Ⅱ型IFN；1980年國際委員會正式命名其為干擾素‑γ（IFN‑γ）。隨后1981年，Goeddel等成功克隆出IFN‑γ基因，為后續結構與功能研究奠定了基礎。
2. 產生與調控2.1 細胞來源
IFN‑γ主要由激活的T細胞（尤其是Th1亞群）和NK細胞分泌。Th1細胞在抗原、PHA或ConA刺激后迅速分泌IFN‑γ，與IL‑2產生呈同步趨勢；活化的NK細胞在IL‑12、IL‑15、IL‑18等刺激下也可分泌IFN‑γ。
2.2 基因表達調控人IFNG基因位于染色體12號，長度約3.4 kb，編碼143個氨基酸的前體蛋白；小鼠Ifng基因位于10號染色體，編碼133個氨基酸的成熟分子。IFNG基因的轉錄依賴于增強子復合體（enhanceosome）與HMG I(Y)等轉錄因子的結合，如HMG A1等因子介導染色質構象變化以促進轉錄活性。
3. 分子結構成熟的人IFN‑γ單體含六條α螺旋，通過反向交叉形成同源二聚體，分子量約40 kDa，糖基化后可提高穩定性與活性。小鼠IFN‑γ在氨基酸序列上與人僅有約40%同源性，因此具有嚴格的種屬特異性。
4. 受體與信號轉導4.1 受體組成
IFN‑γ受體由兩條鏈組成：配體結合鏈IFNGR1（50 kDa）和信號轉導鏈IFNGR2（90 kDa），分別位于人6號、小鼠10號染色體；每個細胞表面表達100–1000個受體，親和力KD約10⁻⁹–5×10⁻¹¹ M。
4.2 JAK‑STAT通路IFN‑γ與IFNGR1/2結合引發受體二聚化，激活受體關聯的JAK1/JAK2，后者磷酸化STAT1，并伴隨其二聚體轉位至細胞核，結合γ‑干擾素活化點（GAS）啟動子元件，誘導20余種特異基因表達，包括IP‑10、2‑5A合成酶等。
5. 生物學功能5.1 抗病毒與抗菌
IFN‑γ可誘導巨噬細胞和樹突細胞表達MHCⅡ分子，促進抗原提呈；同時上調iNOS合成，一氧化氮抑制病原體復制；P1激酶抑制病毒蛋白翻譯，2‑5A合成酶裂解病毒RNA。
5.2 免疫調節IFN‑γ上調內皮細胞ICAM‑1，促進巨噬細胞FcγR表達，協同TNF‑α清除微生物；在B細胞中抑制IL‑4誘導的IgE與IgG1產生，但促進IgG2a分泌；與IL‑2協同增強LAK活性并促進T細胞IL‑2R表達。
5.3 腫瘤免疫IFN‑γ在腫瘤微環境中通過增強抗原呈遞和T細胞募集抑制腫瘤生長，但長期暴露可誘導抗PD‑1/PD‑L1免疫檢查點抑制劑（ICIs）耐受，如在黑色素瘤中通過JAK突變影響響應，成為重要的生物標志物和靶向策略研究方向。
6. 臨床應用與研究進展6.1 疾病生物標志物
近期研究發現，慢性疲勞綜合征和Long Covid患者血清IFN‑γ水平升高，可作為診斷與療效監測指標；在長Covid患者中，IFN‑γ水平與癥狀緩解高度相關，提示其作為潛在治療靶點的價值。
6.2 治療策略重組人IFN‑γ（Actimmune®）用于慢性肉芽腫病等免疫缺陷性疾病；在腫瘤免疫治療中，IFN‑γ或IFN‑γ相關基因簽名已被用作ICIs療效預測標志物，且正評估聯合JAK/STAT抑制劑或增強型IFN‑γ酶工程體的安全性與有效性。
隨著對IFN‑γ信號耐受機制的深入研究，如細胞內負調節因子SOCS1/3及微環境中IFN‑γ梯度的分布模型，將為優化IFN‑γ基因治療、設計精準的IFN‑γ調控生物制劑提供新思路。此外，利用病毒蛋白及偏倚激動劑（biased agonist）構建精細調控的IFN‑γ衍生物，有望實現更安全高效的臨床干預。
