Cell文獻(xiàn)解讀：研究揭示腦干膽囊收縮素神經(jīng)元如何高效控制食欲

2025年2月5日哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)系A(chǔ)lexander R. Nectow團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章鑒定了DRN一群表達(dá)膽囊收縮素（CCK）陽性神經(jīng)元，通過持續(xù)的負(fù)反饋機(jī)制動(dòng)態(tài)追蹤食物攝取行為以促進(jìn)飽足感。

1、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元抑制攝食行為
研究人員通過空間單細(xì)胞測序技術(shù)鑒定出DRN腦區(qū)5-羥色胺能神經(jīng)元以及興奮性和抑制性神經(jīng)元等主要亞型的空間分布特征，并鑒定出一類約占該區(qū)域神經(jīng)元總數(shù)3%的多巴胺能神經(jīng)元群。多巴胺能神經(jīng)元群根據(jù)是否表達(dá)經(jīng)典的多巴胺能標(biāo)志物分為富集表達(dá)多巴胺能標(biāo)志物的TH1和幾乎不表達(dá)多巴胺能標(biāo)志物的TH2、TH3亞簇。其中TH2亞簇富集表達(dá)VIP和CCK，TH3亞簇富集表達(dá)CCK。

免疫熒光實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自由攝食和禁食均未顯著改變DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元活性，但禁食后再攝食可顯著增加該腦區(qū)激活的CCK陽性神經(jīng)元數(shù)量。光激活DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元后促進(jìn)小鼠運(yùn)動(dòng)并可快速、可逆性抑制攝食行為，但不影響飲水行為、焦慮和獎(jiǎng)賞行為。
 

圖1、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元通過bite-to-bite模式抑制攝食行為

2、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食行為的終止
研究人員推測DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元抑制攝食行為可能采取bite-to-bite模式（進(jìn)食過程中每一口之間的神經(jīng)元變化）和meal-to-meal（在每一餐之前或之后神經(jīng)元變化），并利用在體光纖鈣成像系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。他們檢測到小鼠在咬第一口食物時(shí)DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元鈣離子活性顯著升高，在整個(gè)攝食過程中維持較高的水平。在延遲性攝食實(shí)驗(yàn)中單次撕咬食物顆粒時(shí)顯著激活DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元，然而在20秒內(nèi)恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。恐懼、危險(xiǎn)等非能量代謝相關(guān)的刺激也可以抑制攝食。然而擠壓尾巴或狐貍尿液均不影響DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元活性。

光激活禁食小鼠DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元后半個(gè)小時(shí)內(nèi)顯著減少小鼠的再攝食行為。光抑制禁食小鼠DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元后顯著增加小鼠的食物攝入量，減少進(jìn)餐次數(shù)。在閉環(huán)刺激實(shí)驗(yàn)中小鼠在每次撕咬食物顆粒后光激活DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元5秒鐘，連續(xù)刺激后小鼠攝入的食物量顯著減少，這些結(jié)果表明DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食行為的終止。
 

圖2、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元調(diào)控?cái)z食行為的終止

3、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元整合食物氣味和腸道內(nèi)激素信號
病毒順行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元主要接受來自于中央杏仁核、終紋床核、外側(cè)下丘腦、未定帶區(qū)、腹側(cè)被蓋區(qū)、中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、臂旁核等腦區(qū)，也接受運(yùn)動(dòng)皮層、伏隔核、紋狀體等區(qū)域的少量輸入。病毒順行示蹤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元主要投射到中央杏仁核、終紋床核、外側(cè)隔核、背側(cè)頂蓋區(qū)、藍(lán)斑核等腦區(qū)。

小鼠在獲得熟悉的食物顆粒后DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元活性增加，對非食物的物體并不表現(xiàn)出類似的變化。研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)注入營養(yǎng)素液體或非營養(yǎng)素液體均能顯著激活DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元。此外，腹腔注射催產(chǎn)素、5-羥色胺、CCK、胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑均可激活DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元，表明DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元可整合食物氣味和腸道內(nèi)激素信號。
 

圖3、DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元整合食物氣味和腸道內(nèi)激素信號

 4、總結(jié)
本文發(fā)現(xiàn)DRN腦區(qū)CCK陽性神經(jīng)元通過多個(gè)負(fù)反饋神經(jīng)回路可整合不同神經(jīng)激素線索并通過bite-to-bite模式感知食物攝入，實(shí)現(xiàn)攝食終止，達(dá)到滿足感狀態(tài)。

【參考文獻(xiàn)】
Chowdhury et al., Brainstem neuropeptidergic neurons link a neurohumoral axis to satiation, Cell (2025),https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.018

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