Cell文獻解讀：研究揭示腦干膽囊收縮素神經元如何高效控制食欲

2025年2月5日哥倫比亞大學醫學系Alexander R. Nectow團隊在Cell雜志上發表文章鑒定了DRN一群表達膽囊收縮素（CCK）陽性神經元，通過持續的負反饋機制動態追蹤食物攝取行為以促進飽足感。

1、DRN腦區CCK陽性神經元抑制攝食行為
研究人員通過空間單細胞測序技術鑒定出DRN腦區5-羥色胺能神經元以及興奮性和抑制性神經元等主要亞型的空間分布特征，并鑒定出一類約占該區域神經元總數3%的多巴胺能神經元群。多巴胺能神經元群根據是否表達經典的多巴胺能標志物分為富集表達多巴胺能標志物的TH1和幾乎不表達多巴胺能標志物的TH2、TH3亞簇。其中TH2亞簇富集表達VIP和CCK，TH3亞簇富集表達CCK。

免疫熒光實驗發現自由攝食和禁食均未顯著改變DRN腦區CCK陽性神經元活性，但禁食后再攝食可顯著增加該腦區激活的CCK陽性神經元數量。光激活DRN腦區CCK陽性神經元后促進小鼠運動并可快速、可逆性抑制攝食行為，但不影響飲水行為、焦慮和獎賞行為。
 

圖1、DRN腦區CCK陽性神經元通過bite-to-bite模式抑制攝食行為

2、DRN腦區CCK陽性神經元調控攝食行為的終止
研究人員推測DRN腦區CCK陽性神經元抑制攝食行為可能采取bite-to-bite模式（進食過程中每一口之間的神經元變化）和meal-to-meal（在每一餐之前或之后神經元變化），并利用在體光纖鈣成像系統進行驗證。他們檢測到小鼠在咬第一口食物時DRN腦區CCK陽性神經元鈣離子活性顯著升高，在整個攝食過程中維持較高的水平。在延遲性攝食實驗中單次撕咬食物顆粒時顯著激活DRN腦區CCK陽性神經元，然而在20秒內恢復到基礎水平�？謶�、危險等非能量代謝相關的刺激也可以抑制攝食。然而擠壓尾巴或狐貍尿液均不影響DRN腦區CCK陽性神經元活性。

光激活禁食小鼠DRN腦區CCK陽性神經元后半個小時內顯著減少小鼠的再攝食行為。光抑制禁食小鼠DRN腦區CCK陽性神經元后顯著增加小鼠的食物攝入量，減少進餐次數。在閉環刺激實驗中小鼠在每次撕咬食物顆粒后光激活DRN腦區CCK陽性神經元5秒鐘，連續刺激后小鼠攝入的食物量顯著減少，這些結果表明DRN腦區CCK陽性神經元調控攝食行為的終止。
 

圖2、DRN腦區CCK陽性神經元調控攝食行為的終止

3、DRN腦區CCK陽性神經元整合食物氣味和腸道內激素信號
病毒順行示蹤實驗發現DRN腦區CCK陽性神經元主要接受來自于中央杏仁核、終紋床核、外側下丘腦、未定帶區、腹側被蓋區、中腦導水管周圍灰質、臂旁核等腦區，也接受運動皮層、伏隔核、紋狀體等區域的少量輸入。病毒順行示蹤實驗發現DRN腦區CCK陽性神經元主要投射到中央杏仁核、終紋床核、外側隔核、背側頂蓋區、藍斑核等腦區。

小鼠在獲得熟悉的食物顆粒后DRN腦區CCK陽性神經元活性增加，對非食物的物體并不表現出類似的變化。研究人員進一步發現胃內注入營養素液體或非營養素液體均能顯著激活DRN腦區CCK陽性神經元。此外，腹腔注射催產素、5-羥色胺、CCK、胰高血糖素樣肽1受體激動劑均可激活DRN腦區CCK陽性神經元，表明DRN腦區CCK陽性神經元可整合食物氣味和腸道內激素信號。
 

圖3、DRN腦區CCK陽性神經元整合食物氣味和腸道內激素信號

 4、總結
本文發現DRN腦區CCK陽性神經元通過多個負反饋神經回路可整合不同神經激素線索并通過bite-to-bite模式感知食物攝入，實現攝食終止，達到滿足感狀態。

【參考文獻】
Chowdhury et al., Brainstem neuropeptidergic neurons link a neurohumoral axis to satiation, Cell (2025),https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.01.018

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