FoxD3調(diào)控結(jié)果由基因環(huán)境可以決定

ESC（胚胎干細(xì)胞）是胚泡期胚胎的ICM（內(nèi)部細(xì)胞團(tuán)）衍生的多能細(xì)胞。該細(xì)胞具有兩個(gè)獨(dú)特的特性：無(wú)限的自我更新和多能性。ESCs的自我更新和多能性受多種轉(zhuǎn)錄因子的控制，其中最常見(jiàn)的是Nanog、Oct4和SOX2。這部分我們重點(diǎn)闡述了NANOG在ESCs中表達(dá)調(diào)控。

 

Nanog表達(dá)調(diào)控僅存在多能細(xì)胞中，多能細(xì)胞分化后Nanog表達(dá)下調(diào)。Guangjin Pan等人通過(guò)分析Nanog5啟動(dòng)子區(qū)域，發(fā)現(xiàn)上游180 bp處的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)-Oct4/Sox2復(fù)合結(jié)構(gòu)域在Nanog表達(dá)調(diào)節(jié)中起重要作用（Figure 3）。含有Oct4/Sox2結(jié)構(gòu)域的Nanog近端啟動(dòng)子可驅(qū)動(dòng)報(bào)告基因在多能和非多能細(xì)胞中適當(dāng)表達(dá)Nanog，而且該結(jié)構(gòu)域在小鼠、大鼠和人之間高度保守。雖然Nanog高表達(dá)有利于ESCs自我更新，但Oct4過(guò)表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)分化。FoxD3是一個(gè)叉頭家族轉(zhuǎn)錄因子，在小鼠ES細(xì)胞和早期胚胎的多能細(xì)胞中高度表達(dá)。 有報(bào)道稱(chēng)FoxD3可與上游270bp處的ESC特異性增強(qiáng)子結(jié)合，從而激活Nanog啟動(dòng)子。一開(kāi)始，研究者們稱(chēng)FoxD3為轉(zhuǎn)錄阻遏物，但它仍可以激活Nanog轉(zhuǎn)錄，這也表明基因環(huán)境可以決定FoxD3調(diào)控結(jié)果。

 

從功能上來(lái)說(shuō)，Nanog可以阻止分化，在胚胎發(fā)育過(guò)程中需要下調(diào)Nanog來(lái)促進(jìn)分化。如Figure 3所示，腫瘤抑制因子p53可以與Nanog啟動(dòng)子結(jié)合，可在ES細(xì)胞分化過(guò)程中下調(diào)Nanog。但是，當(dāng)用視黃酸（RA）處理p53-/-ESC時(shí)，Nanog在分化過(guò)程中仍被下調(diào)[14]。這個(gè)結(jié)果表明ESC分化過(guò)程中肯定存在其他調(diào)控因子抑制Nanog。Tcf3是在Wnt途徑下游起作用的轉(zhuǎn)錄因子，在未分化的小鼠ESC中高度表達(dá)。小鼠ESC中Tcf3敲除可引起分化延遲，上調(diào)Nanog [15]。