文獻綜述：經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（包含耳穴療法）治療癲癇
綜述 | 經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（包含耳穴療法）治療癲癇
癲癇是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即便藥物和手術治療手段持續(xù)發(fā)展，仍有 20%-30% 的患者對現(xiàn)有方案 “耐藥”，成為治療的一大難題。侵入性迷走神經(jīng)刺激（iVNS）雖是藥物難治性癲癇的有效療法，全球已有數(shù)萬名患者接受該治療。但手術植入的風險、設備維護的不便，讓不少患者望而卻步。近年來，一種無創(chuàng)、便捷的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）逐漸進入視野，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）作為無創(chuàng)、刺激時長更短的替代方案，安全性更具優(yōu)勢。然而，作為迷走神經(jīng)刺激方法之一的耳穴療法（包括耳針和耳穴貼壓療法）相關綜述較少。
近期，浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的學者在《Seizure: European Journal of Epilepsy》發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，首次將耳穴療法歸為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）范疇，旨在評估taVNS對癲癇患者（PWE）的治療療效，并分析taVNS抗癲癇作用的動物實驗結(jié)果。該研究經(jīng)過篩選，最終納入了 9 項臨床研究（共 788 名成年癲癇患者）和 8 項臨床前研究（均以雄性大鼠為實驗對象）。其研究表明，癲癇患者或可從taVNS治療中獲益，且taVNS能有效改善動物模型的癲癇行為。
注：taVNS 與耳穴療法關聯(lián)：兩者均通過刺激耳迷走神經(jīng)分支起效（耳迷走神經(jīng)分支與迷走神經(jīng)感覺核、孤束核、運動核有直接纖維投射，構(gòu)成體腔反射），但干預方式不同：taVNS 是經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)，耳穴療法是通過耳針、壓豆等刺激耳迷走神經(jīng)分支；目前兩者對癲癇患者的具體效果差異尚不明確。
研究方法
研究團隊檢索了 MEDLINE、EMBASE、Web of Science 等外文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，篩選出從建庫至 2023 年 6 月的相關研究，采用“主題詞+自由詞”的檢索策略，手動篩選相關系統(tǒng)綜述和參考文獻，檢索詞為：[“耳療”或“耳療法”]和[“經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激”或“經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激”]和[“癲癇”或“癲癇病”或“癲癇障礙”]。最終納入 9 項臨床研究（共 788 名成年癲癇患者）和 8 項臨床前研究（均以雄性大鼠為實驗對象）。納入標準如下：
研究對象
臨床研究：成年癲癇患者，至少分為兩組，治療組采用taVNS治療，對照組采用耳非迷走神經(jīng)刺激（tnVNS）或西藥治療。臨床前研究：以雄性大鼠為研究對象，至少分為兩組，治療組接受taVNS治療，模型組不接受治療。
圖1. 研究流程圖
干預措施
臨床研究：觀察組采用taVNS治療，對照組采用tnVNS或西藥治療，其余干預措施一致。taVNS療法包括“耳穴壓豆”“耳磁珠”“耳電針”。
臨床前研究：治療組采用taVNS治療，模型組不做處理。
療效評價指標
臨床研究：療效指標包括腦電圖變化和應答率（癲癇發(fā)作頻率降低50%），其中應答率為臨床研究的主要終點。安全性評估主要關注不良反應（AE）發(fā)生率。
臨床前研究：主要指標為taVNS對動物行為的改善作用，同時分析癲癇發(fā)作頻率和首次發(fā)作潛伏期。
統(tǒng)計方法
主要分析taVNS對癲癇患者的療效，連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%置信區(qū)間（CI）表示。采用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚，通過I²統(tǒng)計量評估異質(zhì)性：I²≥50%時采用隨機效應模型，I²<50%時采用固定效應模型。I²<25%為低異質(zhì)性，25%75%為高異質(zhì)性。采用Review Manager軟件進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
主要結(jié)果
初步檢索8個數(shù)據(jù)庫共獲得291項研究，經(jīng)篩選最終納入9項高質(zhì)量臨床研究和8項臨床前研究（研究篩選流程見圖1的PRISMA流程圖）。臨床研究共涉及788例患者，平均年齡22-47歲，治療時長12-24周；臨床前研究共使用159只雄性大鼠，干預方式為電刺激或電針刺激，干預部位為耳部，干預時長30分鐘至12小時。
臨床研究
應答率：固定效應模型的合并比值比分析顯示，taVNS干預的應答率顯著高于對照組（圖2）。
腦電圖改變：采用固定效應模型對3項腦電圖研究進行分析。治療前后的腦電圖結(jié)果顯示，taVNS的效果優(yōu)于對照組，異質(zhì)性低（I²=0%）（圖3）。taVNS和tnVNS治療后，對患者進行30分鐘腦電圖檢測，提示taVNS在抑制異常腦電發(fā)放方面的效果優(yōu)于對照治療。
臨床前研究
癲癇行為：4項臨床前研究納入行為學分析，固定效應模型薈萃分析顯示，taVNS 組對癲癇動物行為的改善效果顯著優(yōu)于對照組，且異質(zhì)性低 （I²=0%）（圖4）。
首次發(fā)作潛伏期：3項研究納入該指標分析，兩組無統(tǒng)計學差異。鑒于異質(zhì)性較高（ I²=74%）且研究數(shù)量少，需進一步分析耳迷走神經(jīng)刺激與首次全面性強直痙攣發(fā)作的關系（圖5）。
發(fā)作頻率：4 項研究用固定效應模型分析，taVNS 組癲癇動物的發(fā)作頻率顯著低于對照組（圖6）。
圖6. 治療組（taVNS）和對照組動物癲癇發(fā)作頻率的結(jié)果比較
結(jié)論與展望
本研究首次整合中醫(yī)耳穴療法的系統(tǒng)綜述與薈萃分析，為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）治療癲癇的價值提供了有力證據(jù)。taVNS 不僅適用于藥物難治性癲癇這一 “治療難點”，對卒中后、創(chuàng)傷后等獲得性癲癇也展現(xiàn)出潛在價值；同時，它將中醫(yī)耳穴療法與現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術結(jié)合，打破了中西醫(yī)治療癲癇的壁壘，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化應用提供了新范式。
盡管 taVNS 的潛力已被證實，但目前仍有諸多問題亟待解決，例如明確最優(yōu)刺激方案：現(xiàn)有研究中 taVNS 的刺激時長（30 分鐘至 4 小時）、強度（0.5-1mA）、頻率（20-30Hz）以及刺激靶點（入耳甲部taVNS和耳舟部tnVNS）差異較大，尚未形成統(tǒng)一的標準方案。后續(xù)需開展更多頭對頭臨床試驗，對比不同參數(shù)、靶點的療效，制定個性化的治療規(guī)范。
綜上，taVNS 為癲癇治療開辟了無創(chuàng)、中西醫(yī)結(jié)合的新路徑，隨著研究的深入和方案的完善，有望成為更多癲癇患者的 “新希望”，尤其為不耐受手術、藥物療效不佳的患者提供更友好的治療選擇。
原文信息鏈接
Zhang Q, Luo X, Wang X, et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for epilepsy[J]. Seizure: European Journal of Epilepsy, 2024, 119: 84-91.DOI：
https://doi.org/10.1016/j.seizure.2024.05.005
DOI:10.1109/TAFFC.2023.3273916
作者及單位介紹
本文作者團隊由來自中國多所高校附屬醫(yī)院的神經(jīng)科、急診科及科技創(chuàng)新中心研究人員組成，核心成員及所屬機構(gòu)如下： Hui Qiu來自浙江中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院；Dong-dong Yang，來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院）急診科； Qing Zhang、Xue Luo，分別來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科、廣州中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新中心；Xiao-hui Wang來自青島中醫(yī)醫(yī)院（青島大學附屬海慈醫(yī)院）神經(jīng)科， Jing-ya Li來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科，參與數(shù)據(jù)收集與分析。
關于維拓啟創(chuàng)
維拓啟創(chuàng)（北京）信息技術有限公司成立于2006年，是一家專注于腦科學、康復工程、人因工程、心理學、體育科學等領域的科研解決方案供應商。公司與國內(nèi)外多所大學、研究機構(gòu)、企業(yè)長期保持合作關系，致力于將優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品、先進的技術和服務帶給各個領域的科研工作者，為用戶提供有競爭力的方案和服務，協(xié)助用戶的科研工作，持續(xù)提升使用體驗。
相關產(chǎn)品
癲癇是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即便藥物和手術治療手段持續(xù)發(fā)展，仍有 20%-30% 的患者對現(xiàn)有方案 “耐藥”，成為治療的一大難題。侵入性迷走神經(jīng)刺激（iVNS）雖是藥物難治性癲癇的有效療法，全球已有數(shù)萬名患者接受該治療。但手術植入的風險、設備維護的不便，讓不少患者望而卻步。近年來，一種無創(chuàng)、便捷的經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）逐漸進入視野，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）作為無創(chuàng)、刺激時長更短的替代方案，安全性更具優(yōu)勢。然而，作為迷走神經(jīng)刺激方法之一的耳穴療法（包括耳針和耳穴貼壓療法）相關綜述較少。
文章信息
近期，浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院的學者在《Seizure: European Journal of Epilepsy》發(fā)表的系統(tǒng)綜述和薈萃分析，首次將耳穴療法歸為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）范疇，旨在評估taVNS對癲癇患者（PWE）的治療療效，并分析taVNS抗癲癇作用的動物實驗結(jié)果。該研究經(jīng)過篩選，最終納入了 9 項臨床研究（共 788 名成年癲癇患者）和 8 項臨床前研究（均以雄性大鼠為實驗對象）。其研究表明，癲癇患者或可從taVNS治療中獲益，且taVNS能有效改善動物模型的癲癇行為。
注：taVNS 與耳穴療法關聯(lián)：兩者均通過刺激耳迷走神經(jīng)分支起效（耳迷走神經(jīng)分支與迷走神經(jīng)感覺核、孤束核、運動核有直接纖維投射，構(gòu)成體腔反射），但干預方式不同：taVNS 是經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)，耳穴療法是通過耳針、壓豆等刺激耳迷走神經(jīng)分支；目前兩者對癲癇患者的具體效果差異尚不明確。
研究方法
研究團隊檢索了 MEDLINE、EMBASE、Web of Science 等外文數(shù)據(jù)庫，以及中國知網(wǎng)、萬方、維普等中文數(shù)據(jù)庫，篩選出從建庫至 2023 年 6 月的相關研究，采用“主題詞+自由詞”的檢索策略，手動篩選相關系統(tǒng)綜述和參考文獻，檢索詞為：[“耳療”或“耳療法”]和[“經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激”或“經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激”]和[“癲癇”或“癲癇病”或“癲癇障礙”]。最終納入 9 項臨床研究（共 788 名成年癲癇患者）和 8 項臨床前研究（均以雄性大鼠為實驗對象）。納入標準如下：
研究對象
臨床研究：成年癲癇患者，至少分為兩組，治療組采用taVNS治療，對照組采用耳非迷走神經(jīng)刺激（tnVNS）或西藥治療。臨床前研究：以雄性大鼠為研究對象，至少分為兩組，治療組接受taVNS治療，模型組不接受治療。
圖1. 研究流程圖
干預措施
臨床研究：觀察組采用taVNS治療，對照組采用tnVNS或西藥治療，其余干預措施一致。taVNS療法包括“耳穴壓豆”“耳磁珠”“耳電針”。
臨床前研究：治療組采用taVNS治療，模型組不做處理。
療效評價指標
臨床研究：療效指標包括腦電圖變化和應答率（癲癇發(fā)作頻率降低50%），其中應答率為臨床研究的主要終點。安全性評估主要關注不良反應（AE）發(fā)生率。
臨床前研究：主要指標為taVNS對動物行為的改善作用，同時分析癲癇發(fā)作頻率和首次發(fā)作潛伏期。
統(tǒng)計方法
主要分析taVNS對癲癇患者的療效，連續(xù)變量采用標準化均數(shù)差（SMD）及95%置信區(qū)間（CI）表示。采用漏斗圖檢測潛在的發(fā)表偏倚，通過I²統(tǒng)計量評估異質(zhì)性：I²≥50%時采用隨機效應模型，I²<50%時采用固定效應模型。I²<25%為低異質(zhì)性，25%75%為高異質(zhì)性。采用Review Manager軟件進行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
主要結(jié)果
初步檢索8個數(shù)據(jù)庫共獲得291項研究，經(jīng)篩選最終納入9項高質(zhì)量臨床研究和8項臨床前研究（研究篩選流程見圖1的PRISMA流程圖）。臨床研究共涉及788例患者，平均年齡22-47歲，治療時長12-24周；臨床前研究共使用159只雄性大鼠，干預方式為電刺激或電針刺激，干預部位為耳部，干預時長30分鐘至12小時。
臨床研究
應答率：固定效應模型的合并比值比分析顯示，taVNS干預的應答率顯著高于對照組（圖2）。
圖2.治療組（taVNS）和對照組之間的總體有效率比較
腦電圖改變：采用固定效應模型對3項腦電圖研究進行分析。治療前后的腦電圖結(jié)果顯示，taVNS的效果優(yōu)于對照組，異質(zhì)性低（I²=0%）（圖3）。taVNS和tnVNS治療后，對患者進行30分鐘腦電圖檢測，提示taVNS在抑制異常腦電發(fā)放方面的效果優(yōu)于對照治療。
圖3.治療組（taVNS）和對照組腦電圖結(jié)果比較研究
臨床前研究
癲癇行為：4項臨床前研究納入行為學分析，固定效應模型薈萃分析顯示，taVNS 組對癲癇動物行為的改善效果顯著優(yōu)于對照組，且異質(zhì)性低 （I²=0%）（圖4）。
圖4. 治療組（taVNS）和對照組動物行為測試結(jié)果比較
首次發(fā)作潛伏期：3項研究納入該指標分析，兩組無統(tǒng)計學差異。鑒于異質(zhì)性較高（ I²=74%）且研究數(shù)量少，需進一步分析耳迷走神經(jīng)刺激與首次全面性強直痙攣發(fā)作的關系（圖5）。
圖5. 治療組（taVNS）和對照組動物首次癲癇發(fā)作潛伏期檢測結(jié)果比較
發(fā)作頻率：4 項研究用固定效應模型分析，taVNS 組癲癇動物的發(fā)作頻率顯著低于對照組（圖6）。
圖6. 治療組（taVNS）和對照組動物癲癇發(fā)作頻率的結(jié)果比較
結(jié)論與展望
本研究首次整合中醫(yī)耳穴療法的系統(tǒng)綜述與薈萃分析，為經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激（taVNS）治療癲癇的價值提供了有力證據(jù)。taVNS 不僅適用于藥物難治性癲癇這一 “治療難點”，對卒中后、創(chuàng)傷后等獲得性癲癇也展現(xiàn)出潛在價值；同時，它將中醫(yī)耳穴療法與現(xiàn)代神經(jīng)調(diào)控技術結(jié)合，打破了中西醫(yī)治療癲癇的壁壘，為中醫(yī)藥現(xiàn)代化應用提供了新范式。
盡管 taVNS 的潛力已被證實，但目前仍有諸多問題亟待解決，例如明確最優(yōu)刺激方案：現(xiàn)有研究中 taVNS 的刺激時長（30 分鐘至 4 小時）、強度（0.5-1mA）、頻率（20-30Hz）以及刺激靶點（入耳甲部taVNS和耳舟部tnVNS）差異較大，尚未形成統(tǒng)一的標準方案。后續(xù)需開展更多頭對頭臨床試驗，對比不同參數(shù)、靶點的療效，制定個性化的治療規(guī)范。
綜上，taVNS 為癲癇治療開辟了無創(chuàng)、中西醫(yī)結(jié)合的新路徑，隨著研究的深入和方案的完善，有望成為更多癲癇患者的 “新希望”，尤其為不耐受手術、藥物療效不佳的患者提供更友好的治療選擇。
原文信息鏈接
Zhang Q, Luo X, Wang X, et al. Transcutaneous auricular vagus nerve stimulation for epilepsy[J]. Seizure: European Journal of Epilepsy, 2024, 119: 84-91.DOI：
https://doi.org/10.1016/j.seizure.2024.05.005
DOI:10.1109/TAFFC.2023.3273916
作者及單位介紹
本文作者團隊由來自中國多所高校附屬醫(yī)院的神經(jīng)科、急診科及科技創(chuàng)新中心研究人員組成，核心成員及所屬機構(gòu)如下： Hui Qiu來自浙江中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院；Dong-dong Yang，來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院（浙江省中醫(yī)院）急診科； Qing Zhang、Xue Luo，分別來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科、廣州中醫(yī)藥大學科技創(chuàng)新中心；Xiao-hui Wang來自青島中醫(yī)醫(yī)院（青島大學附屬海慈醫(yī)院）神經(jīng)科， Jing-ya Li來自浙江中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)科，參與數(shù)據(jù)收集與分析。
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