E3連接酶的種類、功能及PROTAC技術中熱門靶點在腫瘤等疾病中的作用
一、PROTAC技術概述：從抑制到降解的范式革命
傳統的小分子藥物和抗體藥物大多通過“占據驅動”的模式發揮作用，即通過結合在靶蛋白的活性位點上來抑制其功能。這種模式面臨諸多挑戰，如難以靶向無明確活性位點的蛋白、易產生耐藥性等。
PROTAC技術開創了一種全新的“事件驅動”模式,其工作機制是一個催化循環過程：
- 形成三元復合物：PROTAC分子同時結合目標蛋白和E3連接酶，形成一個短暫的POI-PROTAC-E3 Ligase三元復合物。
- 泛素化：E3連接酶將泛素鏈轉移到目標蛋白上，將其標記為“待銷毀”。
- 降解：被泛素標記的目標蛋白被細胞內的蛋白酶體識別并降解。
- PROTAC循環利用：PROTAC分子本身不被降解，可從復合物中解離，繼續催化下一輪降解循環。
這種機制賦予了PROTAC技術高選擇性、高效率和克服耐藥性的獨特優勢，尤其適用于傳統上被認為“不可成藥”的靶點。
二、E3連接酶工具箱：PROTAC的“導航系統”
E3連接酶是PROTAC設計的核心，決定了降解的組織特異性、效率和安全性。人類基因組編碼超過600種E3連接酶，但目前PROTAC開發中常用的仍局限于少數幾種。
RING型 E3連接酶：種類最多，作為支架同時結合靶蛋白和E2泛素結合酶，直接催化泛素轉移。
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E3連接酶/復合物 |
特點與功能 |
在PROTAC中的應用 |
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VHL 蛋白 |
馮·希佩爾-林道蛋白，一個氧感應蛋白復合物的組分。 |
PROTAC兩大“明星”E3之一。與CRBN齊名，廣泛用于PROTAC設計，已有多款招募VHL的PROTAC分子進入臨床試驗。 |
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MDM家族 |
最重要的p53腫瘤抑制蛋白的負調控因子。 |
主要用于開發靶向MDM2本身的抗癌藥物。也作為E3配體被用于降解其他蛋白的PROTAC中。 |
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SCF 復合物 |
由Skp1, Cullin1, F-box蛋白組成。F-box蛋白（如β-TrCP, Skp2）負責底物識別，因此該復合物可降解多種底物。 |
是早期PROTAC設計的常用招募對象，但由于其復雜性，目前較少用。 |
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APC/C 復合物 |
“后期促進復合物”，控制細胞周期進程，如降解細胞周期蛋白（Cyclins）。 |
主要在細胞周期中起作用，目前較少用于PROTAC設計。 |
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Cbl 家族 |
主要負調控受體酪氨酸激酶，如EGFR、PDGFR等。 |
其配體可用于設計降解特定激酶的PROTAC，是一個有潛力的方向。 |
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TRIM 家族 |
參與先天免疫、細胞分化等多種過程。 |
研究熱點，正在探索其配體用于PROTAC，以開發免疫或抗病毒療法。 |
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β-TrCP |
識別含有特定磷酸化降解基序的底物，如β-Catenin, IκB。 |
作為SCF復合物的F-box蛋白，其識別機制被用于設計磷酸化依賴的PROTAC。 |
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Skp2 |
識別并降解細胞周期抑制蛋白p27等，促進細胞增殖。 |
是癌癥治療的潛在靶點，也可作為E3配體來源。 |
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IAPs |
凋亡抑制蛋白，通過抑制Caspase來阻止細胞凋亡。 |
其配體（如Bestatin類似物）被用于構建稱為“SNIPERs”或“IAP-based PROTACs”的降解劑。 |
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STUB1/CHIP |
與熱休克蛋白協作，清除錯誤折疊的蛋白質。 |
在降解錯誤折疊蛋白（如與神經退行性疾病相關的蛋白）的PROTAC中具有潛力。 |
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BRCA1-BARD1 |
BRCA1必須與BARD1形成異源二聚體才具有E3活性，在DNA損傷修復中起關鍵作用。 |
目前研究更多集中于其本身在癌癥中的作用，在PROTAC中應用較少。 |
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TRAF 家族 |
TNF受體相關因子，在免疫和炎癥信號通路中起核心作用。 |
是免疫相關疾病PROTAC開發的潛在E3來源。 |
HECT型 E3連接酶：這類E3連接酶具有一個HECT結構域，其機制是先將泛素從E2“劫持”到自己身上，形成一個E3-泛素中間體，然后再將泛素轉移到底物蛋白上。
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E3連接酶/家族 |
特點與功能 |
在PROTAC中的應用 |
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WWP 家族 |
包括WWP1, WWP2等，參與調控細胞生長、發育等過程。 |
其配體正在被探索用于PROTAC設計，以拓展可用的E3類型。 |
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E6-AP |
由UBE3A基因編碼，其突變與天使綜合征相關。在HPV感染中，被病毒蛋白E6招募以降解p53。 |
是重要的神經生物學和腫瘤學靶點，其配體可用于PROTAC。 |
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Smurf 家族 |
Smurf1和Smurf2，主要調控TGF-β信號通路和細胞極性。 |
在調控發育和細胞信號通路方面有潛力，但其PROTAC應用仍在探索中。 |
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Itch |
調控免疫和炎癥信號，如通過泛素化調控轉錄因子。 |
是一個有前景的E3，可用于設計免疫相關疾病的PROTAC。 |
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HACE1 |
一個腫瘤抑制因子，通過降解Rac1等蛋白來抑制腫瘤生長。 |
研究相對較少，但因其底物與癌癥相關而受到關注。 |
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HUWE1 |
一個巨大的HECT型E3，降解多種底物，如Myc, p53, Mcl-1，在細胞命運決定中起核心作用。 |
由于其能降解多個關鍵致癌蛋白，是PROTAC開發中一個非常有吸引力的E3。 |
RBR型 E3連接酶：在機制上混合了RING和HECT的特點。它們有RING結構域來結合E2，但其催化機制類似于HECT型，會形成一個共價的E3-泛素中間體。
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E3連接酶/復合物 |
特點與功能 |
在PROTAC中的應用 |
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CRBN-DDB1 |
CRBN與DDB1等蛋白形成復合物，是沙利度胺及其衍生物（來那度胺、泊馬度胺）的直接靶點。 |
PROTAC兩大“明星”E3之一。絕大多數已進入臨床的PROTAC都招募CRBN。其配體來自免疫調節藥物，具有優異的藥物性質和廣泛的適用性。 |
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Parkin |
與帕金森病密切相關，參與線粒體自噬（清除受損的線粒體）。 |
其配體被用于設計靶向線粒體相關蛋白的PROTAC，是神經退行性疾病治療的研究熱點。 |
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HOIP/HOIL-1/LUBAC |
唯一已知的催化線性泛素鏈生成的復合物，對NF-κB信號通路至關重要。 |
其獨特的線性泛素化功能正在被研究，以開發新型的PROTAC或調控工具。 |
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HHARI |
與Parkin結構相似，參與轉錄調控和細胞應激反應。 |
研究仍在早期階段，是拓展E3工具箱的潛在目標。 |
目前PROTAC研發嚴重依賴CRBN和VHL，這可能導致耐藥性和組織特異性受限。未來發展的一個關鍵方向就是開發新型E3連接酶的配體，以擴充PROTAC的“工具箱”。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA080262 |
Biotinylated CRBN/DDB1 Protein |
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UA080011 |
DDB1/CRBN Complex, His Tag Protein |
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UA080473 |
CRBN/DDB1 Protein, Dog |
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UA080012 |
VHL/Elongin-C/Elongin-B Complex, His Tag Protein |
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UA080162 |
MDM2 Protein |
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UA085001 |
SKP1 His Tag Protein, Human |
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UA085002 |
SKP2 GST Tag Protein, Human |
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UA010573 |
XIAP(Bir3) His Tag Protein, Human |
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UA070026 |
UBE3A His&Flag Tag Protein, Human |
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三、熱門靶點深度解析：PROTAC的“用武之地”
- STAT6
在STAT6靶點研究中，PROTAC技術展現出巨大潛力。通過降解STAT6，可從根源上解決相關疾病。例如，針對特應性皮炎的STAT6特異性PROTAC分子KT-621，已在臨床試驗中顯示出快速降解血液細胞中STAT6的能力。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA085003 |
Human STAT6/CRBN PROTAC Binding Kit |
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UA080478 |
STAT6 His Tag Protein, Human |
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UA080455 |
STAT6 (K595R) His Tag Protein, Human |
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UA080456 |
STAT6 His-Strep Tag Protein, Human |
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UA080457 |
STAT6 GST Tag Protein, Human |
- IRAK4
IRAK4是先天免疫的關鍵介質，其過度激活與多種自身免疫疾病相關。IRAK4不僅具有激酶活性，還作為支架蛋白參與信號傳導。傳統的小分子抑制劑只能阻斷其激酶活性，無法干擾其支架功能，導致治療效果受限。
針對IRAK4靶點的PROTAC降解劑能夠同時阻斷IRAK4的激酶活性和支架功能，更有效地抑制炎癥信號通路。目前，全球已有多個IRAK4蛋白降解劑管線進入臨床研究階段，其中進展最快的是Kymera與賽諾菲合作開發的KT-474和國內藥企領泰生物自主研發的LT-002。這些降解劑在治療特應性皮炎和化膿性汗腺炎等疾病中展現出潛力。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA080454 |
IRAK4 Protein, Human |
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UA080294 |
IRAK4 His Tag Protein, Human |
- GSPT1
GSPT1是一種重要的翻譯終止因子，通過識別mRNA上的終止密碼子，促使翻譯完成的蛋白質從核糖體中分離出來。在腫瘤細胞中，GSPT1的表達水平往往異常，其下調可導致關鍵蛋白的異常表達，進而抑制腫瘤細胞增殖或誘導凋亡。因此，GSPT1成為腫瘤治療的潛在靶點。
GSPT1的降解可激活細胞的整合應激反應，導致細胞死亡。例如，GSPT1降解劑CC-90009在急性髓系白血病（AML）的臨床試驗中表現出良好的療效。此外，GSPT1降解還被發現可以破壞白血病轉錄網絡，降低關鍵融合蛋白及其相關轉錄因子的表達。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA080159 |
GSPT1 GST tag Protein, Human |
- VAV1
VAV1是一種關鍵的信號轉導蛋白，主要在造血細胞（如T細胞、B細胞等）中表達。VAV1通過其GEF（鳥苷酸交換因子）功能激活Rac/Rho家族GTPases，參與細胞骨架重組、細胞遷移與粘附、受體聚集與信號傳導等過程。VAV1的異常表達或功能失調與多種疾病相關。在自身免疫和慢性炎癥疾病（如類風濕性關節炎、炎癥性腸病等）中，VAV1的異常激活可導致細胞因子過度分泌。在腫瘤中，VAV1的過表達與腫瘤的惡性程度、轉移和預后密切相關。
近年來，VAV1作為PROTAC靶點的研究取得了顯著進展。VAV1的降解可導致與免疫介導病癥相關的細胞因子顯著減少，因此在自身免疫和慢性炎癥性疾病中具有潛在的治療價值。例如，MRT-6160作為一種VAV1靶向的分子膠降解劑，在臨床前和早期臨床研究中表現出顯著的療效。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA011223 |
VAV1 GST Tag Protein, Human |
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UA080427 |
VAV1 GST Tag Protein, Human |
- IKZF1 / IKZF3
IKZF1（Ikaros）和IKZF3（Aiolos）是Ikaros家族的轉錄因子，具有高度保守的鋅指結構，能調節淋巴細胞的分化、增殖。它們在多種免疫細胞中發揮關鍵作用，如在T細胞中調節白細胞介素2（IL-2）的表達。在腫瘤細胞中，IKZF1/IKZF3的異常表達與多種血液系統惡性腫瘤相關。
多個IKZF1/IKZF3靶向的PROTAC和分子膠降解劑已進入臨床研究階段。如CC-92480、CC-220（Iberdomide）和CC-99282等CELMoDs類化合物，在治療復發/難治性多發性骨髓瘤（RRMM）和非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）中顯示出良好的活性。此外，諾誠健華的ICP-490作為新型靶向蛋白降解劑，正在中國進行治療多發性骨髓瘤的臨床試驗。
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貨號 |
產品名稱 |
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UA080160 |
IKZF1 GST Tag Protein, Human |
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UA080161 |
IKZF3 GST Tag Protein, Human |
四、總結
PROTAC技術通過利用人體天然的蛋白降解系統，為疾病治療開辟了前所未有的道路。隨著對E3連接酶生物學理解的加深和藥物化學技術的進步，針對STAT6、IRAK4等熱門及難治靶點的PROTAC藥物有望在未來十年內迎來爆發，真正實現從“不可成藥”到“可降解”的跨越。
