顯微課堂：深度可視蛋白質組學助力醫學發現和干預提供精確工作流程

深度可視蛋白質組學為醫學發現和干預提供了精確的工作流程

中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）是一種罕見的、但對抗生素或痛風治療等常見藥物的破壞性反應。這種疾病開始時并無大礙，通常只是皮疹，但會迅速升級為大面積皮膚脫落，類似于嚴重燒傷。盡管 TEN病情十分嚴重，但其基本機制仍然難以捉摸，治療方案也僅限于支持性護理。TEN的死亡率高達30%，長期以來一直是臨床醫生的噩夢，直到現在才有了靶向療法。

在生物醫學研究領域，從發現到對患者產生影響的過程可能會持續很長時間。有時，甚至是幾十年。然而，對于2025年初開始在馬克斯-普朗克生物化學研究所領導自己團隊的蒂埃里-諾德曼博士來說，通常的時間表被大大加快了。諾德曼博士是由德國馬丁斯里德馬克斯-普朗克生物化學研究所（MPIB）的馬蒂亞斯-曼（Matthias Mann）教授和慕尼黑路德維希-馬克西米利安大學（LMU）醫學中心的拉爾斯-弗倫奇（Lars French）教授領導的國際研究團隊的成員，該團隊取得了突破性發現。他們的突破揭開了一種名為中毒性表皮壞死（TEN）的罕見致命皮膚病背后的分子奧秘，并直接促成了拯救生命的治療方法。

諾德曼博士不僅作為科學家了解這種疾病。他還是德國LMU Klinikum皮膚科和過敏癥科的資深醫生，從患者的親身經歷中了解TEN。

突破背后的科學

這項醫學成就的核心是一項被稱為深度視覺蛋白質組學（DVP）的尖端技術，該團隊開發了這項技術，并于 2022年發表了論文 [1]。DVP是一種已知的新型工作流程，集成了多項先進技術：

1.收集受影響患者的組織活檢樣本。

2.用高分辨率顯微鏡觀察細胞結構。

3.基于人工智能的圖像分析可對特定細胞類型進行分類和識別。

4.激光顯微切割，分離出感興趣的單個細胞。

5.超靈敏質譜分析這些細胞的蛋白質組成。

6.整合數據，繪制蛋白質網絡和信號通路圖。

7.指導治療決策的臨床轉化。

簡而言之，研究人員使用DVP來檢測組織中目標單個細胞中的蛋白質，而事先并不知道要檢測哪些蛋白質。通過這項技術，研究人員可以放大組織樣本中的單個細胞，并以前所未有的精度繪制起作用的蛋白質圖譜。

徠卡顯微系統公司（Leica Microsystems）一直秉承，我們的愿景是幫助客戶洞察不可見的事物，創造一個更美好、更健康的世界。我們的單細胞精確激光顯微切割儀器是工作流程中的重要組成部分，能夠分析組織樣本中之前已被識別的非常特殊的細胞。

空間蛋白質組學發現

拯救致命皮膚病治療方法

諾德曼博士及其同事使用DVP方法分析了確診為TEN患者的皮膚樣本。他們的發現令人震驚的機制：JAK/STAT炎癥通路過度激活，而這種分子級聯已知會驅動免疫反應。這一見解不僅僅是學術性的，它直接指向了一種潛在的治療方法。

JAK抑制劑已被批準用于治療類風濕性關節炎和特應性皮炎等疾病，成為一種很有前景的治療選擇。經過臨床前模型的嚴格驗證，研究小組使用JAK抑制劑治療了七名TEN重癥患者。療效非常顯著--所有七名患者都在此后的時間里迅速完全康復，從而可以治療更多的患者。

圖 1：隨著時間的推移，JAK/STAT抑制劑對癌癥治療相關的TEN（SCORTEN 4）患者產生了有益的影響。轉載自Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.2024空間蛋白質組學確定了JAKi 作為一種致命皮膚病的治療方法。自然雜志，635，1001-1009。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08061-0。CC BY 4.0 許可。

科學的人性一面

對諾德曼博士來說，這次經歷是一次深刻的個人經歷。"無論是在科學層面，還是在個人層面，這都令人非常滿意。看到瀕臨死亡的病人因為我們的發現而走出醫院，這是每個研究人員都夢寐以求的時刻。

“看到瀕臨死亡的病人因為我們的發現而走出醫院，這是每個研究人員夢寐以求的時刻。”

這個故事不僅關乎卓越的科學成就，還關乎影響力。這是關于好奇心、協作和尖端技術如何匯聚在一起改變生活。它有力地提醒我們，每個數據點背后都有一個人--某個人的孩子、父母或朋友--他們的生命可能因科學而得救。

"徠卡顯微系統公司總裁Annette Rinck博士表示：“在徠卡顯微系統公司，我們的創新解決方案每天都在幫助改善人類健康，對此我們深感自豪。”這個特殊的案例對我觸動很大，因此我在公司會議上與全球所有員工分享了這個案例。我知道，這樣的結果激勵著Leica Microsystems的每個人認識到我們工作的最終影響。我要祝賀蒂埃里-諾德曼博士和整個團隊取得的突破性成果，這些成果已直接轉化為挽救生命的治療方法。

該項目的成功已經獲得了國際認可，深度視覺蛋白質組學工作流程獲得了生命科學創新獎。該方法登上了《自然-生物技術》雜志的頭版，并促使《自然-方法》雜志將空間蛋白質組學選為2024年的方法 [2]。此外，蒂埃里-諾德曼博士還因其在嚴重皮膚反應方面的開創性研究而于2025年獲得了著名的奧斯卡-甘斯獎。

諾德曼博士認為新開發的方法仍有巨大潛力："與其他空間模式相比，我們分析的蛋白質才是真正的細胞分子效應器。我們很有可能改變醫學科學的發展方式。我相信，通過蛋白質組學，我們能更好地了解的疾病范圍基本上是無限的。我很高興能成為其中的一員，我認為深度視覺蛋白質組學的前景非常光明。

參考文獻：

1. Mund, A., Coscia, F., Kriston, A. 等人 深度視覺蛋白質組學定義單細胞特性和異質性Nat Biotechnol 40, 1231-1240（2022 年）。

2. Nordmann, T.M., Anderton, H., Hasegawa, A. et al.自然》雜志第 635 卷第 1001-1009 頁（2024 年）。