膜性腎病利妥昔單抗耐藥的原因及對策

在腎內科領域，原發性膜性腎病（pMN）是一種常見的自身免疫性腎病，利妥昔單抗（俗稱“美羅華”）已成為其一線治療方案，為大量患者帶來了曙光。然而，臨床中仍有20%-40%的患者對利妥昔單抗反應不佳或無效，這成為困擾醫生和患者的一大難題。
 
近期，一篇發表在《免疫學前沿》（Frontiers in Immunology）的權威綜述《原發性膜性腎病及利妥昔單抗難治性膜性腎病的管理進展》為我們揭示了利妥昔單抗耐藥的深層原因，并指明了精準應對的策略。今天，我們就來解讀一下其中的核心要點。

一、為何會耐藥？三大“元兇”浮出水面
傳統觀念認為耐藥是患者自身問題，但新研究指出，耐藥很可能與治療策略本身有關。主要原因可歸結為三點：
 
1.藥物濃度不足：這是最常見的原因。pMN患者往往有大量蛋白尿，導致血清白蛋白水平很低。利妥昔單抗會隨尿液中的蛋白一起被“漏掉”，使得實際到達病灶起作用的藥量遠低于預期，自然效果大打折扣。
 
2.產生抗藥抗體：利妥昔單抗是一種嵌合抗體（部分鼠源+部分人源），部分患者會將其識別為“外來物”并產生針對它的抗體（ADAs）。這些抗藥抗體就像“保安”一樣，中和了利妥昔單抗的療效，導致治療失敗。
 
3.不可逆的腎小球損傷：對于長期患病、經過多種治療的患者，腎臟可能已經形成了慢性的、不可逆的纖維化損傷。此時，即使免疫活動被抑制，蛋白尿也難以消除。
 
二、如何破局？精準檢測是實現個體化治療的關鍵
面對耐藥，我們不再是束手無策�，F代醫學強調 “免疫監測”​ ，即通過精準的檢測手段，找出耐藥的具體原因，從而“對癥下藥”。

• 監測血清利妥昔單抗濃度：建議在首次標準療程（通常是兩次輸注）后的第3個月進行檢測。如果發現血藥濃度過低甚至檢測不到，同時患者蛋白尿仍然很高，那么“濃度不足”就是主要原因。對策是增加劑量或縮短給藥間隔。
   
• 監測抗利妥昔單抗抗體（ADAs）：對于初始治療無效或治療后復發的患者，在開始新一輪治療前，強烈建議進行ADAs檢測。如果結果為陽性，意味著繼續使用利妥昔單抗可能效果不佳。對策是換用新一代的人源化或全人源抗CD20單抗，如奧妥珠單抗（Obinutuzumab）或奧法木單抗（Ofatumumab），因為它們不易引發免疫排斥。

• •補體抑制劑：pMN的腎損傷主要由補體系統激活導致，直接抑制補體（如C5）是極具潛力的方向。
• •細胞療法：類似CAR-T的尖端技術，未來可能用于精準清除產生致病抗體的B細胞。
• •靶向細胞因子：針對與疾病復發相關的IL-17等炎癥因子進行阻斷。

• •濃度不足？​ → 增加劑量/頻率。
• •產生抗體？​ → 換用人源化CD20單抗。
• •慢性損傷？​ → 側重支持治療，避免過度免疫抑制。