HPV、EBV和HBV三種mRNA藥物臨床管線—病毒性腫瘤疫苗臨床進展
文章來源公眾號：藥蛋 作者：王正華
前期我們匯總了mRNA技術平臺的傳染性病原疫苗mRNA藥物臨床管線—傳染性病原疫苗和非病毒性的腫瘤疫苗mRNA藥物臨床管線—非病毒性腫瘤疫苗的臨床進展，今天我們繼續討論哪些治療性的病毒性的腫瘤疫苗，按目前臨床進展來說，以HPV、EBV和HBV三種病毒疫苗推進速度相對較快。
人乳頭瘤病毒（HPV）感染，是誘導子宮頸癌前病變和宮頸癌的重要原因，宮頸癌在全球女性癌癥發病率中位居第四，HPV感染還與肛門癌、口咽癌等多種癌癥相關，目前市場上已有的HPV疫苗多為預防性疫苗，通過刺激人體產生中和抗體來預防相關型別HPV感染引發的疾病或持續感染，但針對HPV感染者是否也有預防疾病的效果不清楚。全球有大量人群處于HPV感染狀態，僅靠預防性疫苗無法完全清除HPV感染，部分高危型HPV感染可導致持續性病變甚至癌變。對于這些感染者，治療性疫苗有望通過激活免疫系統特別是細胞免疫來清除持續感染細胞的病毒，阻止病情進展。
在全球范圍內，目前已經鑒定分類的HPV基因型有200多種，根據危險程度劃為高風險HPV（HR-HPV）或低風險HPV（LR-HPV），其中HPV 16、18、31、33、35、45、52和58基因型與侵襲性宮頸癌有關，而且，HPV基因型在不同地區分布存在顯著差異。研究發現HPV E6和E7是最主要的致癌蛋白，是治療性HPV疫苗研發的理想靶點。而在感染初期和宮頸上皮瘤發生的早期E6和E7的表達被E2蛋白抑制，相反，E2蛋白作為主要調控蛋白表達穩定且豐度較高。當病毒DNA整合到宿主細胞基因組后，E2退化缺失導致E6、E7基因的表達量上升，進而可能促進HPV的癌病發展，目前處于臨床試驗中的治療性HPV疫苗幾乎全部以HPV 16、18型的E6、E7基因為靶點，這些候選疫苗包含了多種不同技術路線，比如蛋白、病毒載體、核酸等。前段時間（8月14日），FDA批準了首個治療性HPV疫苗Papzimeos（PRGN-2012）上市，用于治療由HPV 6型或11型感染引起的復發性呼吸道乳頭狀瘤病，該疫苗采用來自黑猩猩的復制缺陷型腺病毒Adv載體。下表則匯總了臨床試驗階段利用mRNA平臺開發的HPV治療性疫苗。
BioNTech開發的HPV疫苗BNT113包含了HPV 16型的E6和E7蛋白抗原mRNA，并使用BioNTech特有的LPX靜脈注射遞送系統開發的HPV治療性疫苗。該疫苗最早在2017年開始了臨床試驗（NCT03418480），在2022年和2024年的ESMO大會上BioNTech先后公開了BNT113聯合PD-1抗體帕博利珠單抗治療HPV16陽性、PD-L1表達陽性、不可切除的復發或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌 (HNSCC) 的臨床試驗藥效和安全性數據（NCT04534205），初步數據顯示治療方案藥效良好，BNT113耐受性良好，目前Ph2/3期試驗還在進行中。
國內企業目前進入臨床階段的HPV mRNA疫苗已有8款，基本都是針對HPV 16型的E6和E7抗原，其中仁景、石藥和阿法納引入了HPV 18型。仁景生物和協和醫學院共同開發的HPV治療型疫苗mHTV-03E2（RG002）包括了HPV16/18型的6個抗原，該疫苗不僅僅以E6/E7兩個蛋白為抗原，同時引入了E2蛋白的抗原設計（DOI: 10.1016/j.ymthe.2024.04.036），2023年，RG002獲得FDA批準臨床試驗，用于治療HPV 16/18型相關的2級或3級宮頸上皮內瘤變（NCT06273553），成為全球首個獲批開展該適應癥臨床試驗的mRNA-LNP治療性疫苗。TI-0093是圓因生物開發的一種基于環狀RNA（CircRNA）的治療性疫苗，2025年6月6日，該疫苗IND申請獲CDE受理，臨床擬用于治療HPV16陽性的晚期復發或轉移性實體瘤。另外，艾博生物開發的ABO2101和復諾健開發M22H04（DOI:10.1111/imm.13777，DOI:10.1016/j.celrep.2025.115745)目前也都處于臨床前研究中。
愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）是一種常見的皰疹病毒，人群中感染率超過90%，EBV與鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝癌、食管癌、乳腺癌、宮頸癌等惡性腫瘤，以及多發性硬化癥、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和干燥綜合征等自身免疫性疾病高度相關。EBV通過體液傳播，通常在童年、青少年時首次感染后終生存留在體內，進而可能導致各類腫瘤或自身免疫疾病的發生。目前EBV感染治療方法有限且副作用大，診治難度大，因此針對EBV病毒開發更具安全有效的疫苗非常必要。機體感染EBV后通過感染的B細胞進行擴散并定值于淋巴系統中，被EBV感染的B細胞可選擇性地表達6種EBV潛隱蛋白，分別別為EBV核蛋白（EBNAs）和潛隱膜蛋白（LMP）。根據EBV潛隱蛋白的表達程度進行病情分類，I型潛隱疾病的典型代表Burkitt淋巴瘤（BL）；II型潛隱疾病代表鼻咽癌（NPC）和霍奇金淋巴瘤（HL）。在傳染性單核細胞增多癥（IM)、移植后淋巴增生性疾�。≒TLD）和X-連鎖淋巴組織增生性疾�。╔LP）中能觀察到所有潛隱蛋白表達。鼻咽癌在中國南部和東南亞的許多地區都比較常見，針對EBV開發的NPC疫苗也可能同樣適用于HL。
mRNA-1189和mRNA-1195均是Moderna針對EBV開發的候選疫苗。mRNA-1189旨在預防EBV激發的傳染性單核細胞增多癥，并且潛在預防EBV感染。mRNA-1189編碼4種EBV病毒衣殼蛋白抗原（gH，gL，gp42，gp220），用于預防EBV激發的傳染性單核細胞增多癥和潛在的EBV感染。mRNA-1195則是在mRNA-1189的基礎上增加了潛伏感染的抗原設計，用于預防多發性硬化癥和淋巴組織增生疾病。mRNA-1189的臨床試驗1/2期（NCT05164094）中期數據顯示，疫苗接種者體內產生的糖蛋白抗原特異性抗體水平高于自然感染者，3次免疫后B細胞中抗體水平增加，與安慰劑相比，接種mRNA-1189的受試者唾液中的病毒水平明顯下降。目前，mRNA-1195正在分別針對EBV感染（NCT05831111）和多發性硬化癥（NCT06735248）開展相應的臨床試驗研究。
威斯津生物開發的WGc-043則是針對EBV陽性腫瘤的開發的治療性疫苗。2024年5月，WGc-043 IND申請獲得了美國FDA批準，這是首個獲批的針對EBV相關的mRNA治療性癌癥疫苗。同年8月，又獲得中國CDE的臨床試驗批準。WGc-043獲批的適應癥包含經過二線系統治療的EB病毒陽性晚期實體瘤成人患者（NCT07028047）和復發或難治性的病毒性陽性血液瘤成人患者（NCT06788600）兩種。此前，WGc-043已完成了針對鼻咽癌和自然殺傷T細胞淋巴瘤兩個適應癥的臨床試驗研究（NCT05714748），入組了12例年齡≥18歲的EBV陽性復發性或轉移性鼻咽癌患者，入組患者分別接受三個不同劑量（25μg、50μg、100μg）WGc-043疫苗治療。結果（DOI:10.1200/jco.2024.42.23_suppl.139）顯示，66.7%（8/12）的患者在治療后產生了針對EBV相關抗原的強烈特異性免疫反應，且91.7%的患者血漿EBV DNA水平顯著降低，5名患者病情穩定，2名患者部分緩解，疾病控制率DCR達66.67%，客觀緩釋率ORR為16.67%�？傮w而言，WGc-043疫苗在治療EBV相關癌癥方面表現出一定的潛力。
HBV
慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續感染引起的肝臟慢性炎癥疾病。CHB進一步演化會為肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等疾病。根據WHO報告，全球有超過2.57億人慢性感染，每年有數十萬人死于該病毒，我國是HBV高發國家。乙肝治療目標有完全治愈（病毒學治愈）和臨床治愈（功能性/免疫學治愈），目前功能性治愈仍是乙肝的理想治療目標，也就是有限療程內清除血清乙肝表面抗原（HBsAg）。現有的臨床CHB治療手段主要是基于核苷藥物和IFN-α的組合治療，該類藥物主要目標是最大限度地抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少并發癥的發生，但無法實現病毒完全清除。針對乙肝的治療，目前也有不少小核酸藥物在臨床研究中（這個后期準備專題講講）。相比使用藥物，針對乙肝病毒開發治療性的疫苗也是一種策略，目前已有多篇文章報道了使用mRNA-LNP疫苗來治療慢性乙型肝炎（DOI:10.1038/s41541-024-00813-3； DOI:10.1128/mbio.01612-22）。但利用mRNA技術開發HBV疫苗仍有一定的局限性，比如HBV DNA可能會整合到基因組中，而且HBV的遺傳異質性等問題都可能制約mRNA疫苗的開發（DOI:10.1186/s12575-025-00269-2）。WGc-0201是一款由威斯津生物開發用于慢性乙型肝炎治療的mRNA疫苗，目前在ClinicalTrials網站有兩項IIT研究登記，分別是針對HBV感染（NCT07051187）以及聯合PD-1抑制劑替雷利珠單抗Tislelizumab治療肝細胞癌（HCC）（NCT07077369）兩種適應癥。
