異體CAR-T細胞產(chǎn)品目前取得的進展、未來應用潛力及需克服的障礙

文章來源于公眾號：Of Studies       作者：Of Studies

目前獲批用于臨床的CAR T細胞產(chǎn)品均為自體產(chǎn)品，然而在很多患者中獲取足夠數(shù)量的自體T細胞可能較為困難，且這些T細胞可能存在功能障礙，最終可能降低其療效。此外，自體產(chǎn)品的生產(chǎn)需要數(shù)周時間，且每個產(chǎn)品僅能用于一名患者。相比之下，異體CAR T細胞可以利用單一健康供體的T細胞為多名患者生產(chǎn)，能夠針對安全性和有效性進行優(yōu)化，可即時用于治療，因此也可能更具成本效益。

盡管存在這些潛在優(yōu)勢，但由于需要應對諸如避免移植物抗宿主病和宿主介導的移植物排斥等挑戰(zhàn)，異體CAR T細胞的發(fā)展落后于自體產(chǎn)品。

通過一篇綜述了解異體CAR細胞產(chǎn)品在未來幾年內(nèi)的潛力、迄今為止取得的進展以及克服剩余障礙的策略。

主要內(nèi)容
1、各種現(xiàn)貨型CAR細胞產(chǎn)品所需的基因編輯策略



a. 避免GVHD：通過敲除T細胞受體（TCR）的基因（如TRAC、TRBC1和/或TRBC2），可以減少供體T細胞對宿主細胞的攻擊，從而降低GVHD的風險。
b. 避免宿主介導的移植物排斥：MHC I和MHC II分子的敲除：通過敲除編碼MHC I（如B2M）和MHC II（如CIITA）的基因，可以減少宿主免疫系統(tǒng)對供體CAR T細胞的識別和攻擊。

3、已采用的不同基因編輯技術(shù)被用于制造多重編輯的嵌合抗原受體 T 細胞產(chǎn)品。

4、目前正在招募或近期已完成的評估同種異體 CAR-T 細胞的臨床試驗

5、基于嵌合抗原受體的細胞療法的細胞類型及其在異基因應用方面的潛力

• 供者T細胞
• γδT細胞
• NK細胞
• 巨噬細胞
• iNKT細胞
• iPS來源細胞

6、有關通用異基因嵌合抗原受體細胞產(chǎn)品的已發(fā)表臨床試驗

優(yōu)勢

• 產(chǎn)品供應增加
• 降低或消除生產(chǎn)失敗風險
• 適用人群更廣泛
• 可實現(xiàn)即時“off the shelf”
• 優(yōu)化和選擇特定細胞類型
• 可擴展性增強

劣勢

• 移植物抗宿主病的潛在風險
• 自身免疫風險可能增加
• 進一步編輯可能增加突變或脫靶毒性的風險
• 異體產(chǎn)品在體內(nèi)的持久性可能降低
• 因T細胞缺乏（針對T細胞惡性腫瘤的CAR細胞產(chǎn)品）和/或血液學恢復（移植物抗骨髓效應）而更可能需要進行造血干細胞移植