凍干品外觀之十四種缺陷與原因解析

凍干機分類   ：按使用目的不同，我們把生物技術、制藥、IVD行業的凍干機做了簡單分類，以便老師們根據自己不同階段選擇合適的凍干機；如果買錯了，再去埋怨采購部只認價格就已經沒有意義，后面使用上難受的還是老師自己。 ① 實驗室凍干機：只為獲得凍干樣品而設計，無法對凍干后產品的最終質量標準（水分、活性、穩定性等）提出具體要求（特點：便宜小）。② 生產型凍干機：按中試工藝凍干機摸索出的程序與條件把產品按質按量生產出來，這里的質量當然也包括產品的外觀（特點：貴而大）。③ 中試工藝凍干機：為生產凍干機摸索工藝程序而生，必須能夠模擬出生產凍型干機要用的各種工藝參數以及可能遇到的問題，因此必須配備更多過程開發配件（PAT工具），必須是雙腔（特點：貴而小）。  凍干工藝包括設備與服務：一個好凍干工藝，可做到節能30%以上，生產效率提高30%，甚至更多。產品質量達到理論設計水平，產品外觀做到完美。要達到這個水準，除了有一臺多功能的雙腔中試工藝凍干機以外，還需有一個凍干理論與實踐能力都很強的服務老師；她能幫助您把理論知識與實際使用貫通起來。（廣告：東銳科技代理的Telstar凍干機是您最好選擇，Telstar有國內非常好的凍干技術老師與設備。）

凍干產品的外觀：產品外觀是顯性的，是凍干技術線下課程中被問得最多的，綜合用戶的問題以及TELSTAR凍干實驗室的經驗，整理出此篇凍干產品外觀問題匯總。(文章所有圖片來源于 “TELSTAR凍干工藝實驗室”。)

 ★摘要：

• 外觀美感
• 關鍵質量屬性(CQAs)
• 產品外觀美感的不一致性 

 ★常見外觀缺陷:

• 塌陷
• 回融 
• 萎縮 
• 開裂 
• 結殼 
• 小瓶頸部和膠塞處有液滴 
• 產品逃逸
• 爬壁 
• 產品成環
• 蛋糕升高
• 蛋糕沸騰——膨化 
• 傾斜的液面
• 西林瓶破裂 
• 非一致化的自由分散
      

摘要

 01 外觀美學 

是什么意思？西林瓶中蛋糕的物理外觀是什么樣的呢？

凍干產品的外觀是凍干產品的一種屬性、特性，在凍干產品的分析中具有重要意義

結論：產品外觀有很多類型，但是一個“均一和優雅”的蛋糕狀是最理想的。然而，也有一些其他類型的外觀，被認為是缺陷。

規范：沒有規定哪種外觀是絕對正確和可被接受，哪種是應該被認為是缺陷、不符合要求以及應該被拒絕。凍干后的產品滿足其關鍵質量屬性（CQAs），外觀不影響客戶的安全性或者產品的功效。

 

 02 關鍵質量屬性（CQAs） 

質量的關鍵屬性是性能或物理、化學、生物或微生物特性，這些特性或物理、化學、生物或微生物特性應該在確保產品的期望質量的范圍、邊際或分布范圍內(ICH Q8(R2)醫藥開發) 。

 
 03 產品外觀美感的不一致性 

沒有通用規則，美國國家標準協會（ANSI/ASQ Z1.4-2008標準）根據包裝缺陷對產品質量屬性的關鍵影響，提出了包裝缺陷的檢驗分類。根據下圖標準，關鍵和主要缺陷應該是不合格和拒收，而次要缺陷是符合和可以接受的。

 

 常見外觀缺陷  
  
01 塌陷
  ★什么是塌陷？固體結構松散。 

 
★何時發生？在一次干燥或者二次干燥階段，產品溫度超過玻璃態轉化溫度或者塌陷溫度。當儲存溫度接近產品玻璃態轉化溫度的時候，也可能在產品的存儲階段發生。而玻璃化轉變與膠塞的高殘余水分共同促進了產品的坍塌。

★后果：失去了蛋糕良好的外觀；由于塌陷導致冷凍過程中形成的內部微觀結構表面積減少；殘余水分含量高；產品重建時間變長； ★是否可以接受？塌陷對于產品穩定性的影響取決于產品和他的配方；對CQAs的影響必須深入研究；塌陷通常意味著對凍干過程失去控制；這種情況下如果沒有研究證明塌陷并未對產品屬性造成影響，以及對客戶產生負面影響，則產品通常被拒絕。

 

02 回融
  ★回融是什么？ 在升華或者塌陷的時候蛋糕融化。  
★何時發生？升華還沒有結束，一次干燥的結束階段或者在二次干燥的開始階段，產品里仍然還有殘留的冰；一次干燥時設置安全溫度太有限；結晶產物的熔化能產生與坍塌相似的結構。
 

 ★后果:失去產品良好的外觀；由于內部微觀結構的塌陷導致冷凍過程中形成的產品的表面積減少；殘余水分含量高；增加產品的重建時間或者不能重建；影響產品的穩定性和活性，關鍵質量屬性損失（CQAs）。
 

 ★是否可以接受？產品回融通常是凍干過程或者產品配方不受控的指示；發生回融的西林瓶需要被拒絕，不能接受。

 

03 萎縮
  ★萎縮是什么？萎縮是蛋糕體積縮小導致產品脫壁。
 

 ★何時發生？由于產品的配方和瓶子的特性而累積的內應力的結果，當釋放時引起蛋糕的收縮。
 

 ★備注：萎縮也有可能是塌陷的一個信號。 ★后果:如果萎縮是蛋糕塌陷的一個信號，一旦塌陷形成就會產生后果。會有可以看見的蛋糕縮小。 ★是否可以接受？如果萎縮是塌陷的一個征兆則一旦塌陷形成，就會產生后果。視覺上：體積收縮。通常不影響CQAs只是發生萎縮的產品通�？梢员唤邮�。

 04 開裂
 ★開裂是什么？蛋糕是裂開的，而不是緊湊光滑的。蛋糕會隨著運動而破裂。
 

 ★何時發生？這是由于產品的配方和瓶子的特性造成的累積內應力的結果，當釋放時引起開裂。
 

 ★后果:視覺上破裂的蛋糕，在某些情況下，破碎的蛋糕在容器內自由移動。 ★是否可以接受？裂紋通常不被認為是缺陷，因為它是由于產品本身和/或容器的機械性能造成的。它通常不會對CQAs產生影響。 05結殼
  ★結殼是什么？蛋糕表面一層薄薄的濃縮物。
 

 ★何時發生？在預凍過程中（從瓶底到頂部）溶質不斷濃縮被擠壓到頂部。
 

 ★后果：會影響產品重建時間；如果比較厚，會在基體中引起相分離（研究對CQAs的影響）。 ★是否可接受？通常對CQAs沒有影響。有結殼現象的西林瓶通常不認為是缺陷，通常是可以接受的。

 

06 小瓶頸部和膠塞處有液滴
  ★小瓶頸部與瓶塞之間的產品液滴是什么？一滴或者凍干產品顆粒位于西林瓶的壁和膠塞之間。
 

 

★何時發生？灌裝的時候可能有液滴在西林瓶，或者是升華的時候帶到這個位置。 ★后 果：影響西林瓶密封的完整性（關鍵指標），因此無法保證產品的無菌性；產品的損失使得重建后產品的實際濃度以及給患者的劑量減少。  ★是否接受？所述在瓶頸和塞子之間具有凍干產品的后果會對患者產生負面影響，因此所述瓶子應當被拒絕，不被接受。

 

07 產品逃逸
  ★產品逃逸是什么？干燥的或者快要干燥的樣品從凍干容器中逃逸出。
  

 ★何時發生？一次干燥階段水蒸氣升華的速度將產品帶出容器或者到膠塞里。通常發生在蛋糕比較松散的情況下（樣品濃度低）或者配方中含有有機溶劑。 ★后 果：損失了產品，所以重建后產品的濃度、給一個病人的給藥量減少了；可能會影響凍干產品的性能；產品位于膠塞和西林瓶之間，可能會影響西林瓶容器的完整性。因此無法保證產品的無菌性。 ★是否接受？因為以上提到的后果，通常產品發生逃逸，被認為是不可以接受的缺陷，需要被拒絕。 08 爬壁
  

★什么是“爬壁”？

一層產品通過小瓶內壁爬升，形成不同圖案：霧、樹枝、面紗狀…… 
 ★何時發生？當存在高表面張力差時，存在一個“驅動力”，趨向于將表面活性劑分子從低表面張力區域轉移到具有較高表面張力的區域(Marangoni流)。 ★后果：他會影響爬上瓶壁的產品的性能；如果產品爬壁到膠塞附近，則可能影響西林瓶密封的完整性。 ★是否接受？

由于可能影響瓶蓋的完整性，它們通常被拒絕，不被接受。

另一方面，如果過程是已知并且受控的，可以確保瓶子不受影響，或者CQAs，則這些可以被接受。

 

09 產品成環
  ★什么是“產品成環”？凍干后的產品上方在容器內形成環狀。
 

 ★何時發生？由于凍干前不受控制的劑量，或由于在霧中發生的Marangoni流動效應。 ★后果： 可能影響爬到墻壁上的產品的性能（重建）；當產品上升到膠塞附近時會影響容器的完整性。 ★是否接受？在瓶頸處成環可能因為灌裝過程不受控或者產品的表面張力的原因形成；如果可能會影響西林瓶容器的完整性則產品需要被拒絕，不能接受；另一方面，如果過程是已知并且受控的，可以確保瓶子不受影響，或者CQAs，則這些可以被接受。

 

10 蛋糕升高
  ★什么是“蛋糕升高”？蛋糕由底部提升到上部。
 

 ★何時發生？在初次干燥期間，其中升華期間的水或溶劑蒸氣不能通過干燥相并將片劑提升到小瓶的頂部。片劑從小瓶壁上分離。固體濃度低的會促成這種現象的出現。 ★后果:它可能會影響提高片劑凍干的性能。能量傳遞較低，使得產品的殘余濕度更高；如果蛋糕位于膠塞附近，則會影響瓶蓋的完整性，從而不能確保產品的無菌性；它可以影響產品的重建，如果它靠近膠塞。 ★是否可以接受？凍干過程中蛋糕升高通常意味著對凍干過程沒有一個很好的控制；需要深入研究對產品CQAs的影響；如果上述影響片劑封口完整性和重建存在一些困難，通常予以拒絕，不予接受。 

 

11 蛋糕沸騰——膨化
 ★什么是“蛋糕沸騰-膨化”？產品沸騰并在固體表面形成泡沫。
 

 ★何時發生？初級干燥過程中產品的溫度超過共晶點溫度（請思考無定型產品共晶點溫度和塌陷溫度的關系），通過熔化形成了液體部分引起氣泡膨脹。 ★后果:由于高溫降解，會影響產品的性能；會影響產品的殘余水分和重建；如果非常明顯可能會有產品的損失。 ★是否能接受？如果它隨機地出現在一些小瓶中，則可能表明沒有很好的控制凍干過程，并且小瓶應該被拒絕，不接受；另一方面，如果一個批次里所有的西林瓶都出現這個問題并且不影響產品的CQAs，則認為它是產品和/或工藝的制劑的特征，并且可以被接受。

 

12 傾斜的液面
  ★什么是“傾斜的液面”？凍干后的樣品表面傾斜。
 

 ★何時發生？西林瓶放置位置不正確引發，通常是在西林瓶上料的時候發生。 ★后果:可能會影響產品凍干的性能；傳遞到產品的能量不同，因為它不與其他小瓶與平板有相同的接觸，因此它可以影響產品的殘余濕度，從而影響產品的穩定性和活性。 ★是否可以接受?由于所提到的后果，帶有傾斜藥片的小瓶通常被拒絕，不被接受。

 

13 西林瓶破裂
  ★“西林瓶破裂”是什么？西林瓶作為主要容器發生裂縫或者完全破裂。
 ★何時發生？預凍或者一次干燥的升溫階段，由于再結晶和結構的變化，導致蛋糕體積的膨脹和增大。  ★后果:  如果西林瓶完全破裂，產品不能夠留存同時污染了整個腔體；如果玻璃出現裂紋，它可能不是防水的，會影響產品的剩余濕度，從而影響產品的活性。 ★是否可以接受？破裂西林瓶的樣品通常是被拒絕的，不能接受。

 

14 非一致化的自由分散
  ★什么是“非一致化的自由分散”？凍干后的蛋糕狀沒有形成一個堅實的固體結構。

 

 ★何時發生？由于溶質或產物的濃度很低而具有非常弱的固體結構。 ★后果視覺上形成的是粉末而非蛋糕狀。 ★是否接受？如果商業上不要求產品必須是蛋糕狀的，則這種外觀是可以接受的。