阿爾茨海默病的危險(xiǎn)因素年齡、APOE基因型和性別驅(qū)動(dòng)不同的分子途徑
Neuron上發(fā)表一篇通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)研究阿爾茨海默病(AD)的三個(gè)主要危險(xiǎn)因素：年齡、APOE基因型和性別之間的相互作用。
研究中全面地分析人類APOE2、APOE3和APOE4靶向替代小鼠的轉(zhuǎn)錄組和血液代謝組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡對Trem2和Tyrobp領(lǐng)導(dǎo)的免疫模塊所強(qiáng)調(diào)的大腦轉(zhuǎn)錄的影響最大，而APOE4與多個(gè)Serpina3基因的上調(diào)有關(guān)。重要的是，這些網(wǎng)絡(luò)和基因表達(dá)變化在人腦中大多是保守的。最后，觀察到年齡、APOE基因型和性別在未折疊蛋白反應(yīng)途徑上的顯著相互作用。在外圍，APOE2驅(qū)動(dòng)不同的血液代謝體譜，突出的上調(diào)脂質(zhì)代謝物。研究中確定了AD危險(xiǎn)因素的單獨(dú)和相互作用的分子途徑，為阿爾茨海默病的研究提供了寶貴的資源。
- 不同APOE基因型、年齡和性別的小鼠模型腦和血清樣本的分析策略
文中分析了3、12和24個(gè)月齡的雄性和雌性apoE2-TR、apoE3-TR 和apoE4-TR小鼠的大腦皮層轉(zhuǎn)錄組學(xué)和血清代謝組學(xué)。分析包括18種不同的實(shí)驗(yàn)條件（每種條件=7-8只小鼠）的轉(zhuǎn)錄和代謝組學(xué)。首先研究了APOE基因型、年齡、性別及其相互作用如何導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)圖譜的變化。
有趣的是，年齡是大腦轉(zhuǎn)錄的最重要因素(圖 1A)，APOE基因型對血清代謝組的影響最大(圖1C)。主成分分析(PCA)顯示，3個(gè)月的腦樣本與12個(gè)月和老年24個(gè)月的腦樣本顯著分離。PCA中性別的分離也很顯著。在血清樣本中，apoE2-TR小鼠與其他apoE-TR小鼠之間觀察到明顯的分離(圖1D)。
圖1
- 小鼠腦中與APOE基因型、年齡和性別相關(guān)的基因模塊的鑒定
加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果顯示四個(gè)模塊與APOE基因型顯著相關(guān)。與APOE2 或APOE3基因型相比，有兩個(gè)模塊上調(diào) (Lightcyan和tan)，兩個(gè)模塊下調(diào)(圖2A)。十個(gè)模塊與年齡顯著相關(guān)，包括八個(gè)上調(diào)模塊和兩個(gè)下調(diào)模塊(圖2A)。其中一個(gè)模塊洋紅與性別顯著相關(guān)，與男性相比，女性被上調(diào)(圖2A)。
對與APOE基因型相關(guān)的模塊進(jìn)行了功能注釋，并在每個(gè)模塊中確定了前10個(gè)模塊內(nèi)樞紐基因。在lightcyan模塊中的前10個(gè)樞紐基因主要來自Serpina3基因家族，包括Serpina3c、Serpina3f、Serpina3k、Serpina3l-ps、Serpina3m和Serpina3n(圖2D)。該模塊中的基因被富集，以調(diào)節(jié)內(nèi)肽酶抑制劑的活性(圖2E)。與APOE2或APOE3基因型相比，APOE4中的LightCyan模塊Eigengene(ME)上調(diào)(圖2F)。進(jìn)一步研究了與老化相關(guān)的模塊。藍(lán)色模塊與年齡顯著相關(guān)，在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)上調(diào)(圖2I)。該模塊中的基因被富集到與細(xì)胞外囊泡(EVS)有關(guān)的過程中)(圖2H)。已知在EVS中檢測到該模塊中的頂級樞紐基因，包括Anln、 Arhgef10 、 B3galt5、Csrp1、Endod1、Plekhb1和Zcchc24(圖2G)。此外，粉紅色模塊也與衰老顯著相關(guān)，與3個(gè)月和12個(gè)月相比，24個(gè)月的衰老被上調(diào)(圖2L)。該模塊中的基因被富集用于免疫應(yīng)答(圖2K)，具有頂級樞紐基因，包括Trem2、Tyrobp和CD68，所有這些都涉及大腦中的小膠質(zhì)細(xì)胞功能和免疫反應(yīng)。
圖2
- 小鼠腦中APOE基因型、年齡、性別相關(guān)差異表達(dá)基因及通路的鑒定
在1,813個(gè)基因中觀察三個(gè)APOE基因型之間的差異表達(dá)。受APOE基因型影響的DEGS顯著富集于白細(xì)胞介素-7(IL-7)信號、5-羥色胺受體信號、GP6信號和eicosanoid信號通路(圖3E)。在12個(gè)月與3個(gè)月，或24個(gè)月與3個(gè)月之間，約有3000個(gè)DEGS被發(fā)現(xiàn)，而24個(gè)月至12個(gè)月之間的DEGS數(shù)量低于500，這表明大腦轉(zhuǎn)錄的最顯著變化出現(xiàn)在3至12個(gè)月的年齡(圖 3F-3H)。受年齡影響的DEGS在Ephrin受體信號等途徑中顯著富集(圖3J)。與性別相關(guān)的DEGS在雄激素信號、拉諾醇生物合成和突觸長期抑制等途徑中顯著富集(圖3M)。前10位DEGS的分層聚類沒有成功地根據(jù)性別分離樣本(圖3L)，表明這些基因也可能受到年齡或APOE基因型等其他因素的調(diào)控。
圖3
- 小鼠血清中與APOE基因型、年齡和性別相關(guān)的代謝物模塊的鑒定
血清代謝物的WGCNA分析確定了五個(gè)共表達(dá)代謝物模塊(圖4A)。表明APOE2通過上調(diào)脂質(zhì)代謝來驅(qū)動(dòng)不同的血清代謝組學(xué)特征。此外，黃色和綠色模塊也與性別顯著相關(guān)，女性的表達(dá)低于男性(4D-4G)。進(jìn)一步研究了與年齡顯著相關(guān)的模塊，結(jié)果表明，衰老對血清代謝組學(xué)的影響是氨基酸和生物胺的下調(diào)和酰基肉堿特別是長鏈脂肪酸的上調(diào)。
圖4
- APOE基因型、年齡和性別相關(guān)差異表達(dá)代謝物的鑒定
在三種APOE基因型中共篩選出130個(gè)DEM。(圖5A-5C)。在對年齡的研究中，前20個(gè)DEM的層次聚類成功地將3個(gè)月的血清樣本與12個(gè)月和24個(gè)月的血清樣本分離，主要是氨基酸和生物胺的下調(diào)和3個(gè)月后酰基肉堿的上調(diào)(圖5H-5K)。在對性別的研究中，前20個(gè)DEM都是脂類，但這些DEM的層次聚類并沒有明確區(qū)分性別。
圖5
- 結(jié)果
文中詳細(xì)研究了APOE基因型對脂質(zhì)代謝和相關(guān)途徑的影響，全面了解APOE基因型對AD的影響，為建立基于機(jī)制的治療提供了理論依據(jù)。性別對血清代謝組學(xué)的影響在研究中并不突出，可能是由于年齡和APOE基因型的優(yōu)勢效應(yīng)掩蓋了性別效應(yīng)。總之，綜合數(shù)據(jù)分析了AD三大風(fēng)險(xiǎn)因素背后的分子途徑，并明確他們?nèi)绾喂餐?qū)動(dòng)AD的產(chǎn)生。這些結(jié)果為治療AD提供了理論依據(jù)，并將促進(jìn)模型系統(tǒng)和人類疾病的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證研究。
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