聚焦埃博拉—廣譜中和抗體的發現將助力治療和疫苗研發之路

編者按

2013年底至2016年初在西非爆發了埃博拉疫情，再次引發了科研人員研究對埃博拉病毒的研究狂潮。近日，來自美國德州大學醫學分部的 Chad E. Mire 和 Thomas W. Geisbert 博士對埃博拉病毒抗體的研究之路做了一個總結，相關論述發表在7月6日的Trends in Molecular Medicine 雜志上。

相關背景

埃博拉病毒屬包含在絲狀病毒科中，能在人類和非人靈長類動物中引起致命的出血熱，它一共包含五個種：扎伊爾埃博拉病毒（Zaire ebolavirus, EBOV），蘇丹埃博拉病毒（Sudan ebolavirus, SUDV），烏干達本迪布焦埃博拉病毒（Bundibugyo ebolavirus, BDBV）和大森林埃博拉病毒（Taï Forest ebolavirus, TAFV）。埃博拉病毒的包膜糖蛋白(glycoprotein, GP)在病毒與宿主細胞膜融合過程中發揮了終要作用，是疫苗研究和抗病毒藥物發現的關鍵靶點。

多克隆抗體免疫治療之路

在西非埃博拉疫情的高峰期，由于抗病毒藥物庫存嚴重不足，WHO頒布了在西非感染地區使用已康復感染者的全血或血漿（因其中含有抗體）進行免疫治療的方案。最初的臨床試驗在塞拉利昂、利比里亞和幾內亞亞開展，然而，其中的一項試驗表明這種治療并沒有效果，相似的現象也在非靈長類動物中被觀察到。但是相關研究并沒有因這些失敗而停止，終于在2012年報導了例非人靈長類中使用被動免疫治療成功的案例，從非靈長類中分離的多克隆抗體的使用使得100%的動物存活。

單克隆抗體免疫療法的出現

早在2012年多克隆抗體免疫治療成功案例被報導之前，研究者就從病毒感染幸存者中鑒定出一種單克隆抗體KZ52， KZ52靶向EBOV的糖蛋白，雖然該抗體在細胞培養物和模型豬中抗病毒效果顯著，在非人靈長動物中沒卻有明顯作用。在2012年兩個實驗室鑒定出了兩組有效的靶向EBOV糖蛋白的單抗組合，即ZMab （2G4，4G7 和1H3） 和 MB003（6D8,13F6和13C6），其中的三種2G4，4G7 和13F6又進一步被組合成ZMapp, 該組合可以有效地避免靈長類被埃博拉病毒感染。值得注意的是，上述抗體只對EBOV（扎伊爾埃博拉）有效。

多種埃博拉病毒的威脅

2013年以前，大多數埃博拉病毒主要在中非地區爆發。如能造成人類致死性感染的EBOV，SUDV和BDBV主要爆發在剛果共和國或者剛果與南蘇丹和烏干達的邊境。2013年至2016年在西非地區的疫情是由EBOV引起的，而EBOV之前在該地區從未被報導過，這也提示了該地區可能“潛伏”著不止一種埃博拉病毒，因此，設計具有交叉保護作用的疫苗或藥物十分必要。

廣譜中和抗體的發現-破解謎題？

科學家希望找到具有廣譜效應的抗病毒藥物，然而由于不同種的埃博拉病毒的糖蛋白表面的差異度很大，多年以來使得這種一石多鳥的嘗試徒勞無功。終于在2017年兩篇cell 文章報道幾種具有廣譜中和效應的抗體（ADI-15878, ADI-15742和CA45），這是首次發現單一抗體能同時有效中和EBOV，SUDV和BDBV。進一步研究發現這些抗體識別糖蛋白上的融合環（Fusion Loop）結構，該結構在不同種的病毒中比較保守。

Figure 1. Ebolavirus Glycoprotein (GP) andNeutralizing Antibodies.

最后作者表示廣譜中和抗體的發現或許將開辟埃博拉病毒雞尾酒療法的道路，同時也為疫苗研究提供了策略，另外作者提示我們也應當重視病毒逃逸抗體突變株的存在。

轉載自公眾號《病毒學界》