CD3/CD19/BCMA藥物靶點的分子機制、研發進展與臨床前動物模型的介紹

近期，原本用于腫瘤免疫治療的雙特異性T細胞銜接器（T Cell Engager，TCE）藥物在自免疾病治療領域掀起研發熱潮。

TCE藥物指的是一種能同時結合腫瘤相關抗原（TAA）和T細胞上CD3的雙特異性抗體。設計最初目的是希望將T細胞定向到腫瘤細胞，從而使T細胞能有效地殺傷腫瘤細胞。

圖1. TCE的作用機制圖解^[1]

以CD3/CD19雙抗為例，2025年10月24日至29日在ACR Convergence 2025公布了Blincyto（Blinatumomab）目前針對在中國SLE患者中應用的研究數據。數據表明，啟動貝利尤單抗治療后6個月內，該藥能夠降低疾病活動度，提高LLDAS達成率，改善相關生物標志物和患者報告結局。

圖2. blinatumomab示意圖^[2]

圖3. CD3×BCMA雙抗示意圖^[3]

為進一步提升療效并克服耐藥性問題，研發熱點已轉向多特異性抗體，尤其是CD3/CD19/BCMA三抗。這類藥物能同時靶向BCMA和CD19抗原，理論上可覆蓋更廣泛的B細胞不同分化階段，減少免疫逃逸。本文將系統介紹CD3/CD19/BCMA藥物靶點的分子機制、研發進展與臨床前動物模型。

分子機制
CD3
CD3是表達于T細胞膜上的關鍵表面標志物，在T細胞活化中扮演著核心角色，并因其功能的不可或缺性而成為極具潛力的藥物靶點。

CD3不僅與TCR協同參與抗原識別，更重要的是，其胞內區含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），尤其在CD3ζ鏈上分布有多個。當TCR識別抗原后，CD3負責啟動下游的信號轉導，直接調控T細胞的活化、增殖與分化。此外，該復合物在T細胞的發育成熟過程中也起著至關重要的調控作用。

圖4. CD3蛋白參與調控免疫反應的強度和持續時間^[4]

CD19
CD19是一種95kDa的跨膜糖蛋白，屬于免疫球蛋白超家族成員。它特異性地表達在B細胞系的各個發育階段，從早期的前B細胞到成熟的B細胞，直至分化為漿母細胞階段，其表達會下調或消失。這種獨特的表達模式使其成為在整個B細胞生命周期中都極為可靠的表面標志物，也使其成為B細胞惡性腫瘤免疫治療中最成功和成熟的靶點之一。
 

圖6. B細胞發育過程中的CD19和CD20表達^[6]

CD19的B細胞靶向范圍較靠前，能夠清除包括產生自身抗體的B細胞前體、漿母細胞在內的廣泛譜系。因此，在自身免疫性疾病領域，靶向CD19靶點的療法有望從更早的環節中斷致病過程。目前，已有使用抗CD19 CAR-T細胞治療重癥系統性紅斑狼瘡等疾病的早期臨床研究報道，并顯示出深度且持久的緩解潛力。

BCMA
B細胞成熟抗原（BCMA），又被稱為CD269或TNFRSF17，是腫瘤壞死因子受體超家族的一種3型跨膜結構域蛋白，編碼于16p染色體上，主要局限于漿母細胞、漿細胞以及一小部分記憶B細胞等免疫細胞表面，并在正常和惡性漿細胞上以高水平表達，使其成為多發性骨髓瘤治療的理想靶抗原。它連同其配體——TNF家族的B細胞激活劑（BAFF）和增殖誘導配體（APRIL），共同傳遞促進B細胞增殖、成熟、存活及分化為漿細胞的促存活信號。

圖5. BCMA在正常B細胞發育及血液系統惡性腫瘤中的表達。^[5]

​在骨髓瘤發病演化過程與自身免疫環境下，BAFF/APRIL水平普遍升高。過量的BAFF/APRIL通過BCMA等受體，為那些本應被清除的B細胞提供了異常的生存信號，使它們得以存活、分化為漿細胞，并持續產生大量自身抗體（如抗ds-DNA抗體），直接導致組織損傷和疾病活動。

BCMA與CD19的協同價值
在CD3/CD19/BCMA三抗的設計中，同時靶向這兩個分子具有明確的協同邏輯：

• 預防抗原逃逸：在多發性骨髓瘤等疾病中，腫瘤細胞可能存在異質性，部分細胞高表達BCMA，而另一部分可能低表達BCMA但保留CD19表達。同時靶向兩者可最大程度覆蓋腫瘤細胞克隆，防止因單一抗原丟失導致的治療耐藥。

• 全面清除致病細胞譜系：在自身免疫病中，同時靶向BCMA（清除長壽命漿細胞）和CD19（清除B細胞及漿母細胞），理論上可以實現對致病性B細胞譜系的“連根拔起”，有望達成更徹底、更持久的治療效果。

圖7. B細胞分化過程中BCMA與CD19表達譜^[7]

相關藥物研發進展
據不完全統計，目前CD3/CD19/BCMA相關的靶向三特異性抗體研發管線已有6條，最高研發進度為臨床1期。具體信息及其他相關管線見下表。

表1. CD3/CD19/BCMA相關TCE藥物研發管線（數據來源于網絡）

臨床前動物模型
基于CD3/CD19/BCMA靶點在腫瘤及自身免疫性疾病治療領域的廣闊前景，其臨床前研究的關鍵環節之一在于選用能準確模擬人體免疫反應及疾病進展的臨床前動物模型。在此，南模生物可為您提供hCD3EDG/hCD19/hBCMA三靶點人源化小鼠，為您的抗體篩選、藥效評估及作用機制研究提供可靠且高效的工具支持。

驗證數據
Female：

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old female mice by FACS (n=3 in all groups,  Mean ± SEM. t-test, *P < 0.05, **P < 0.01). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old female mice by FACS (n=2 or 3). 

Male：

Fig.1 Detection of immune cell subpopulations in the blood of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.2 Detection of immune cell subpopulations in the spleen of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Fig.3 Detection of immune cell subpopulations in the lymph nodes of 7-8-week-old male mice by FACS (n=3 in all groups). 

Reference：

1. Einsele H, Borghaei H, Orlowski RZ, Subklewe M, Roboz GJ, Zugmaier G, Kufer P, Iskander K, Kantarjian HM. The BiTE (bispecific T-cell engager) platform: Development and future potential of a targeted immuno-oncology therapy across tumor types. Cancer. 2020 Jul 15;126(14):3192-3201.

2. Humby, F., Kirkham, B. & Taams, L. BiTE therapy for rheumatoid arthritis. Nat Med 30, 1533–1534 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02982-z

3. Devasia, A.J., Chari, A. & Lancman, G. Bispecific antibodies in the treatment of multiple myeloma. Blood Cancer J. 14, 158 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01139-y

4. Acuto, O., Bartolo, V. & Michel, F. Tailoring T-cell receptor signals by proximal negative feedback mechanisms. Nat Rev Immunol 8, 699–712 (2008). https://doi.org/10.1038/nri2397.

5. Dogan, A., Siegel, D., Tran, N. et al. B-cell maturation antigen expression across hematologic cancers: a systematic literature review. Blood Cancer J. 10, 73 (2020). https://doi.org/10.1038/s41408-020-0337-y

6. Forsthuber, T. G., Cimbora, D. M., Ratchford, J. N., Katz, E., & Stüve, O. (2018). B cell-based therapies in CNS autoimmunity: differentiating CD19 and CD20 as therapeutic targets. Therapeutic advances in neurological disorders, 11, 1756286418761697. https://doi.org/10.1177/1756286418761697

7. Williams JP, Meyers JA. Immune-mediated inflammatory disorders (I.M.I.D.s): the economic and clinical costs. Am J Manag Care. 2002 Dec;8(21 Suppl):S664-81; quiz S682-5. PMID: 12516953.

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