Cell文章分享：AI高效抗體設計模型MAGE的工作流程及實驗驗證

文章來源公眾號：lmmumome              作者：lmmumome

導語

下一次大流行來襲，我們能否在幾天內造出解藥？

在醫學界，抗體是對抗疾病的“魔法子彈”。從癌癥到自身免疫病，從新冠到流感，抗體藥物已成為現代醫學不可或缺的一部分。

然而，傳統的抗體發現過程如同“大海撈針”：耗時漫長、成本高昂、成功率極低，嚴重依賴動物免疫或從數十億細胞中篩選。

現在，一場革命正在發生。2025年11月11日，發表在頂級學術期刊《Cell》上的一項重磅研究《Generation of antigen-specific paired-chain antibodies using large language models》宣布：研究人員利用類似ChatGPT的“大語言模型”，成功實現了從零開始、按需生成針對特定病毒的高效人類抗體！

這標志著AI制藥領域邁出了里程碑式的一步。接下來，讓我們一起揭開這項突破性技術的神秘面紗。

一、傳統抗體研發的“痛點”與AI的“亮劍”

傳統路徑的局限：
以往，科學家需要先獲得康復者的血液樣本，或對動物進行免疫，然后從其體內數以億計的B細胞中，篩選出極少數能產生目標抗體的細胞。這個過程費力、昂貴且充滿不確定性。

AI的破局之道：
近年來，人工智能，特別是大語言模型在理解蛋白質“語言”上展現出巨大潛力。蛋白質由氨基酸序列構成，如同單詞組成句子。如果一個模型學習了海量的蛋白質序列，它就能理解構成一個“好”蛋白質的語法和語義。

基于此，來自范德堡大學等機構的研究團隊開發了一個名為 MAGE 的AI模型。

二、MAGE：抗體設計界的“ChatGPT”

1.MAGE究竟是什么？
MAGE，意為“單克隆抗體生成器”，可以被看作是一個專門精通抗體設計的AI專家。
師從名家：它的基礎是名為ProGen2的通用蛋白質語言模型，該模型已通過超過10億個蛋白質序列的“預訓練”，具備了深厚的蛋白質知識底蘊。

專業深造：研究人員用一個包含18,507對抗體-抗原序列的數據庫對MAGE進行“微調”，使其專門學習“什么樣的抗體序列能結合什么樣的抗原”這一核心任務。

2.MAGE如何工作？其工作流程簡潔而強大：
輸入：給定一個目標抗原（如病毒蛋白）的氨基酸序列。
生成：MAGE模型會自動“構思”并輸出一對全新的、匹配的抗體重鏈和輕鏈可變區序列。
輸出與驗證：研究人員將這些AI設計的序列合成出來，并在實驗室中檢驗其是否真能結合并中和目標病毒。

3.核心突破：真正的“從無到有”
與之前大多數只能“優化”或“改造”現有抗體的AI不同，MAGE是首個無需任何起始模板就能直接生成全新、完整抗體序列的模型。它設計的抗體，從框架區到互補決定區都是全新的。

三、實驗驗證：AI設計的抗體，真能打！
論文的硬核之處在于，他們沒有停留在計算機預測，而是對MAGE生成的抗體進行了大規模、全方位的實驗驗證，結果令人振奮。
1. 對戰新冠病毒
成功率：在針對SARS-CoV-2刺突蛋白的20個測試抗體中，9個（45%） 被證實具有結合能力。
高活性：其中一個抗體（RBD-409）表現出極強的中和能力。
多樣性：生成的抗體序列多樣，靶向不同的表位，有些抗體還能交叉結合其他冠狀病毒。

2. 挑戰呼吸道合胞病毒
成功率：針對RSV-A病毒設計的23個測試抗體中，7個（30%） 成功結合。
強中和：其中3個抗體表現出強大的病毒中和活性。
結構佐證：研究人員甚至通過冷凍電鏡解析了其中兩個抗體與病毒蛋白結合的精細結構，證實了AI設計的抗體能以正確的方式與目標結合。

3. “零樣本”學習：阻擊未知流感病毒
最令人驚艷的是MAGE的“零樣本”學習能力。研究人員用2024年新出現的H5N1禽流感病毒株的序列去提示MAGE，而這個特定病毒株在訓練數據中從未出現過。

結果如何？MAGE成功生成了結合并中和該新病毒株的抗體！18個測試抗體中有5個（28%）有效。這證明了MAGE不僅能記憶，更能舉一反三，這對于快速應對新興病原體具有無可估量的價值。

四、深遠意義與未來展望
這項研究的成功，為我們描繪了一個充滿希望的未來：
1.極速響應：面對下一次新發傳染病大流行，我們或許不再需要等待康復者血漿，而是可以直接用AI生成候選抗體藥物，將發現時間從數年縮短至數周甚至數天。
2. 成本大幅降低：AI驅動的“干實驗”大大減少了昂貴且耗時的“濕實驗”篩選工作量。
3. 突破“不可成藥”靶點：對于一些難以通過傳統方法獲得抗體的靶點，AI可能提供全新的解決方案。

當然，目前技術仍有局限，例如模型尚不能直接指定生成抗體的親和力或中和活性，仍需通過實驗篩選。但隨著數據量的擴大和算法的迭代，未來的AI必將在抗體藥物研發中扮演更加核心的角色。

結語
從大海撈針到按圖索驥，再到如今的 “無中生有” ，MAGE模型的出現，標志著我們正進入一個計算驅動生物設計的新時代。

它不僅是AI在基礎科學領域的一次華麗應用，更預示著一條更快速、更高效、更精準的藥物研發新路徑正在開啟。當生物學遇見人工智能，生命的密碼正被以我們前所未見的方式解讀和重寫。