Camptothecin(喜樹堿)的作用機(jī)制及在腫瘤抑制等方面的應(yīng)用

Camptothecin （喜樹堿，Campathecin，AbMole，M2199）是一種從喜樹（Camptotheca acuminata）中提取的天然喹啉類生物堿，Camptothecin是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶I（Topoisomerase I）抑制劑，可干擾細(xì)胞的DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程。Camptothecin（CAS No.：7689-03-4）在研究腫瘤抑制、細(xì)胞周期調(diào)控和病毒復(fù)制等方面發(fā)揮著關(guān)鍵的作用^[25]。AbMole為全球科研客戶提供高純度、高生物活性的抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、靶點(diǎn)蛋白、化合物庫、抗生素等科研試劑，全球大量文獻(xiàn)專利引用。

拓?fù)洚悩?gòu)酶I在DNA復(fù)制過程中主要負(fù)責(zé)解開DNA 的超螺旋結(jié)構(gòu)，它可通過“切割-旋轉(zhuǎn)-連接”的形式消除DNA復(fù)制過程中解旋酶導(dǎo)致的正超螺旋張力，這有助于復(fù)制叉的順利前進(jìn)。而Camptothecin （喜樹堿，Campathecin，AbMole，M2199）能夠與拓?fù)洚悩?gòu)酶I和DNA形成穩(wěn)定的三元復(fù)合，阻止了DNA斷裂后的重新連接，并導(dǎo)致DNA復(fù)制叉停滯和單鏈斷裂積累，從而觸發(fā)細(xì)胞周期阻滯和程序性死亡^[26]。Camptothecin存在廣譜的腫瘤抑制活性，可作用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌細(xì)胞（HCT-116）、胃癌細(xì)胞（BGC803）、肝癌細(xì)胞（HepG2）、乳腺癌（MDA-MB-231）、胰腺癌（PANC-1）等多種腫瘤的增殖抑制^[27-29]，并在移植瘤小鼠中抑制腫瘤進(jìn)展。Camptothecin（喜樹堿）在DNA損傷修復(fù)研究中也具有重要的應(yīng)用價(jià)值，Camptothecin 常被用作誘導(dǎo) DNA 損傷的工具化合物，當(dāng)細(xì)胞暴露于Camptothecin（Campathecin）后，DNA 損傷應(yīng)答通路被激活，包括 ATM/ATR 激酶的活化、p53 蛋白的積累以及 DNA 修復(fù)相關(guān)基因的表達(dá)上調(diào)^[30]。Camptothecin也可用于病毒相關(guān)的研究，例如喜樹堿對(duì)禽腺病毒血清型4（FAdV-4）感染具有顯著抑制作用。在感染FAdV-4的肝細(xì)胞（LMH）中，喜樹堿以劑量依賴方式顯著減少病毒復(fù)制，表現(xiàn)為病毒滴度、病毒拷貝數(shù)和病毒相關(guān)蛋白表達(dá)的降低。以Camptothecin作為骨架分子，科學(xué)家們還開發(fā)了一系列的喜樹堿衍生物，包括Irinotecan（AbMole，M4465）和Topotecan（AbMole，M2144）等。其中Irinotecan是在原有的分子結(jié)構(gòu)域中引入了水溶性酯基側(cè)鏈改善藥代動(dòng)力學(xué)特性；而Topotecan則是引入了入羥基和二甲基氨基甲基，進(jìn)一步增強(qiáng)水溶性。2014年，AbMole的兩款抑制劑分別被西班牙國家心血管研究中心和美國哥倫比亞大學(xué)用于動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，相關(guān)科研成果發(fā)表于頂刊 Nature 和 Nature Medicine。

范例詳解
Int J Mol Sci. 2024 Mar 26;25(7):3693.
日本慶應(yīng)義塾大學(xué)的科研人員在上述文章中探討了喜樹堿（CPT）衍生物FL118對(duì)BCR-ABL抑制劑耐受的慢性髓系白血�。–ML）的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)BCR-ABL通過激活STAT5信號(hào)通路誘導(dǎo)RNA解旋酶DDX5表達(dá)，DDX5進(jìn)一步上調(diào)抗凋亡蛋白BIRC5（survivin），以促進(jìn)CML細(xì)胞增殖和存活。而FL118可以通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶I和通過泛素-蛋白酶體途徑降解DDX5，減少BIRC5表達(dá)并激活caspase-3，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。最終克服了CML對(duì)Imatinib的耐受性。在上述實(shí)驗(yàn)中，科研人員使用了由AbMole提供的Camptothecin （喜樹堿，Campathecin，AbMole，M2199）和FL118（AbMole，M10394），其中Camptothecin作為陽性對(duì)照使用，用于評(píng)估FL118的效果和探索腫瘤抑制機(jī)理。

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*本文所述產(chǎn)品僅供科研使用。