CTLA-4調控免疫應答的機制及在免疫治療中的應用

一、CTLA-4如何調控免疫應答？
CTLA-4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4），亦稱為CD152，是由CTLA-4基因編碼的一種重要的跨膜蛋白。該蛋白屬于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）成員，其結構包括一個胞外免疫球蛋白可變區（IgV）結構域、一個跨膜區以及一個胞內結構域。CTLA-4主要表達于活化的CD4⁺ T細胞和CD8⁺ T細胞表面，而在初始T細胞中幾乎不表達。此外，調節性T細胞（Regulatory T cells, Tregs）也持續性高表達CTLA-4，這一特性與其免疫抑制功能密切相關。

值得注意的是，CTLA-4與T細胞表面的共刺激受體CD28在結構上具有高度同源性，二者能夠競爭性結合相同的配體——CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。然而，它們在功能上卻表現出顯著的拮抗作用：CD28傳遞共刺激信號，促進T細胞活化、增殖及細胞因子分泌；而CTLA-4則作為抑制性受體，負向調控T細胞免疫應答。

二、CTLA-4通過哪些機制抑制免疫反應？
CTLA-4在維持免疫穩態和防止自身免疫反應中發揮著核心作用。其免疫抑制機制主要包括以下幾個方面：

競爭性配體結合
CTLA-4對CD80/CD86的親和力顯著高于CD28，因此能夠有效競爭性結合抗原呈遞細胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）表面的B7分子，阻斷CD28介導的共刺激信號，從而抑制T細胞的完全活化。

信號轉導干擾
CTLA-4的胞內段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Inhibitory Motif, ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（Immunoreceptor Tyrosine-Based Switch Motif, ITSM）。當CTLA-4與B7分子結合后，其胞內段發生磷酸化，進而招募并激活蛋白磷酸酶SHP-2（SH2-containing protein tyrosine phosphatase-2）和PP2A（Protein Phosphatase 2A）。這些磷酸酶可對T細胞受體（TCR）信號通路中的關鍵分子進行去磷酸化，從而抑制下游信號的傳導。

配體剝奪與轉胞吞作用
CTLA-4可通過“轉胞吞作用”（transendocytosis）將APC表面的CD80/CD86內吞并降解，導致APC表面B7分子表達水平下降，進一步限制了CD28的激活。

調節樹突細胞功能
近年研究發現，CTLA-4與樹突細胞（Dendritic Cells, DCs）上的CD80/CD86結合后，可誘導色氨酸降解酶IDO（Indoleamine 2,3-dioxygenase）的表達。IDO通過降解局部微環境中的色氨酸，激活應激信號通路，進而抑制T細胞的增殖與功能。

增強Treg抑制活性
在調節性T細胞中，CTLA-4的高表達增強了其對效應T細胞的抑制作用。研究表明，Treg通過CTLA-4依賴的方式抑制DC的抗原呈遞功能，并促進免疫抑制性細胞因子的分泌。

三、靶向CTLA-4的抗體藥物研發有哪些進展？
鑒于CTLA-4在免疫負調控中的關鍵作用，阻斷CTLA-4信號已成為腫瘤免疫治療的重要策略。通過使用抗CTLA-4單克隆抗體，可以解除其對T細胞的抑制，增強抗腫瘤免疫應答。

目前，獲批上市的CTLA-4抗體是百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb, BMS）開發的Ipilimumab（商品名Yervoy®）。該抗體于2011年獲美國FDA批準用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤。Ipilimumab是一種人源化IgG1κ單克隆抗體，能夠高親和力結合CTLA-4，阻斷其與B7配體的相互作用，從而恢復T細胞的活化和增殖能力。臨床研究顯示，Ipilimumab可顯著延長晚期黑色素瘤患者的總生存期，但也伴隨較高比例的免疫相關不良事件（immune-related adverse events, irAEs），如結腸炎、皮炎和肝炎等。

另一款備受關注的CTLA-4抗體是Tremelimumab，最初由輝瑞（Pfizer）開發，現歸屬MedImmune（阿斯利康旗下）。Tremelimumab為IgG2型抗體，其在多個臨床試驗中用于治療黑色素瘤、非小細胞肺癌和肝細胞癌等。

四、CTLA-4抗體在聯合治療中能否發揮更大價值？
隨著免疫治療研究的深入，CTLA-4抗體與其他免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）的聯合應用顯示出協同抗腫瘤效應。例如，Ipilimumab與Nivolumab（抗PD-1抗體）聯合療法已在黑色素瘤、腎細胞癌和非小細胞肺癌等多個適應癥中獲批。該聯合方案通過同時解除CTLA-4和PD-1通路對T細胞的抑制，顯著增強了T細胞的活化和腫瘤浸潤，但也帶來了更高的毒性風險。

此外，CTLA-4抗體與化療、放療、靶向治療及腫瘤疫苗的聯合策略也在積極探索中，有望進一步拓展其在多種實體瘤治療中的應用前景。

五、提供CTLA-4抗體的廠商有哪些？
杭州斯達特擁有超過十五年的單克隆抗體研發經驗，致力于為全球科研人員提供高質量、高特異性的CTLA-4抗體。我們的CTLA-4抗體產品經過嚴格驗證，具有優異的特異性、高親和力及良好的批間一致性，適用于流式細胞術、免疫組化、Western Blot等多種實驗平臺。這些試劑為深入研究CTLA-4的生物學功能、信號調控機制以及藥物篩選提供了可靠工具。

產品信息


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