ADC藥物靶點CDH17的作用路徑及在實體瘤治療研究中的調控機制

在消化道腫瘤治療領域，一個名為CDH17（鈣黏蛋白17，又稱肝腸鈣黏蛋白）的靶點正以驚人的速度崛起，成為全球藥企競相布局的“黃金賽道”。從雙特異性抗體到抗體偶聯藥物（ADC），再到CAR-T細胞療法，CDH17靶點的藥物研發呈現多技術路線并行、臨床進展密集的態勢。近期翰森制藥與羅氏達成重磅合作，高達15.3億美元的授權交易，更將這一靶點推向了全球生物醫藥產業的聚光燈下。

CDH17：消化道腫瘤的“精準靶標”
CDH17屬于鈣黏蛋白超家族的非經典成員，其結構獨特：由七個細胞外鈣黏蛋白重復序列和一個極短的細胞質結構域構成。在正常組織中，CDH17的表達高度局限于腸上皮基底外側膜，而在胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌等消化道惡性腫瘤中卻顯著過表達。研究表明，超過90%的結直腸癌、50%的胃癌及胰腺癌患者存在CDH17異常表達，且其表達水平與腫瘤侵襲、轉移及不良預后密切相關。

這種“腫瘤特異性表達”特性使CDH17成為理想的藥物靶點：既能精準攻擊腫瘤細胞，又能最大限度減少對正常組織的損傷。臨床前研究顯示，CDH17通過激活Wnt/β-catenin信號通路、調控細胞黏附與增殖、促進肝轉移等機制驅動腫瘤進展，為靶向治療提供了多重作用路徑。

Wnt/β-catenin通路與CDH17介導的腫瘤生物學調控示意圖

技術路線爭鋒：雙抗、ADC、CAR-T三箭齊發

1、雙特異性抗體：T細胞重定向的“精準制導”
ARB202是全球首款進入臨床的CDH17xCD3雙抗，采用TriAx技術構建，通過同時結合腫瘤細胞表面的CDH17和T細胞表面的CD3，激活T細胞殺傷腫瘤。其獨特設計避免了過度激活T細胞導致的全身免疫反應，在澳洲I期試驗中展現出良好的安全性，10例受試者中未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。另一款雙抗BI905711則通過交聯CDH17與死亡受體TRAILR2，誘導腫瘤細胞凋亡，在Ia/Ib期研究中使13例晚期胃腸道癌癥患者病情穩定。

2、ADC：毒素遞送的“智能炸彈”
ADC是CDH17靶點研發最活躍的領域。翰森制藥的HS-20110采用拓撲異構酶I抑制劑SHR-9265作為載荷，通過優化可裂解連接子實現腫瘤微環境特異性釋放，在結直腸癌PDX模型中抑制率超90%，且能穿透肝轉移基質屏障。邁威生物的7MW4911則基于IDDC™平臺，搭載專有毒素MF-6，在多藥耐藥模型中療效顯著優于傳統ADC，食蟹猴毒理研究顯示治療窗口超20 mg/kg。宜聯生物的YL217通過TMALIN®平臺實現連接子腫瘤特異性裂解，在胃癌模型中達成100%完全緩解。

3、CAR-T：實體瘤突破的“終極武器”
賓夕法尼亞大學開發的CHM-2101是全球首款進入臨床的CDH17 CAR-T，采用第三代設計（CD28+4-1BB共刺激結構域），在7種癌癥模型中實現腫瘤完全根除。其核心機制在于：正常細胞中CDH17隱藏于緊密連接下，而腫瘤細胞表面CDH17暴露，使CAR-T可特異性識別并殺傷腫瘤。目前該療法已獲FDA批準開展結直腸癌、胃癌和神經內分泌腫瘤的I/II期試驗。

資本狂歡：15.3億美元交易背后的產業邏輯
2025年10月17日，翰森制藥與羅氏達成重磅合作：將HS-20110在大中華區以外的全球權益授予羅氏，首付款8000萬美元，里程碑付款最高14.5億美元，交易總額達15.3億美元。這一數字不僅刷新了中國ADC出海紀錄，更揭示了CDH17靶點的巨大商業價值。

交易邏輯解析：
臨床需求缺口：結直腸癌是全球第三大癌癥，中國年新發56.9萬例，晚期患者五年生存率不足15%。現有療法（如化療、EGFR抑制劑、PD-1抑制劑）對轉移性患者效果有限，亟需新機制藥物。

靶點差異化優勢：CDH17在MSS型（微衛星穩定型）結直腸癌中高表達，而PD-1抑制劑對該類型患者無效（占比85%）。HS-20110的臨床前數據顯示其可覆蓋MSS難治群體，與化療或免疫療法聯用潛力巨大。

中國企業技術崛起：全球進入臨床階段的9款CDH17 ADC均來自中國藥企，涵蓋普眾發現、翰森制藥、康諾亞等。中國企業在靶點選擇、分子設計（如定點偶聯技術）和臨床推進速度上已形成全球領先優勢。

未來展望：從“跟跑”到“領跑”的產業躍遷
CDH17靶點的爆發并非偶然。中國藥企通過前瞻性布局新興靶點、構建全產業鏈研發體系、利用患者資源優勢加速臨床，已從“仿制”轉向“創新”。羅氏、GSK等跨國藥企重金押注中國管線，既是對CDH17潛力的認可，也是對中國生物醫藥產業升級的投票。

隨著雙抗ADC、雙載荷ADC等新技術的涌現，CDH17有望成為首個突破實體瘤治療瓶頸的靶點。正如羅氏全球藥品開發首席醫學官所言：“CDH17 ADC代表了一種全新治療范式，它可能改寫晚期消化道癌癥的生存曲線。”在這場全球競賽中，中國藥企正以創新為刃，劈開一條通往國際舞臺的黃金大道。

優愛CDH17靶點蛋白  部分數據分享：
CDH17/LI-cadherin His Tag Protein, Human 貨號：UA010825

Immobilized CDH17/LI-cadherin His Tag, Human (Cat. No. UA010825) at 2.0μg/mL (100μL/well) can bind Cadherin 17 Recombinant Rabbit mAb (SDT-736-23) (Cat. No. S0B2291) with EC50 of 1.25-1.75ng/mL.

1μg (R: reducing condition, N: non-reducing condition).