核酸適配體工程化多價喜樹堿偶聯(lián)物協(xié)同治療結(jié)直腸癌
近日，成都中醫(yī)藥大學陳士林/鄭川/魯軍與香港浸會大學呂愛平團隊在Chemical Engineering Journal上發(fā)表了一篇名為“Aptamer-engineered multivalent camptothecin conjugates synergistically orchestrate immunosuppressive microenvironment and DNA damage cascades in colorectal carcinoma”的研究論文。該研究創(chuàng)新型提出一種將中等毒性天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為靶向偶聯(lián)藥物的新途徑，成功開發(fā)出具有高效低毒抗結(jié)腸癌活性的多價偶聯(lián)物AS-CPT-4，同時利用核酸適配體在協(xié)同療法中的潛力，提出功能化靶頭的應用理念。
研究背景
腫瘤靶向治療的首要挑戰(zhàn)在于如何實現(xiàn)藥物精準遞送至病變部位，最大化治療效果的同時最小化全身毒性。核酸適配體-藥物偶聯(lián)物（ApDC）作為繼抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）之后頗具前景的新一代靶向藥物，通過其適配體成分的卓越靶向特性、低免疫原性以及便捷的化學可修飾性而日益受到關注。然而，目前的ApDC研究主要集中于偶聯(lián)高毒性的藥物，如MMAE，而那些天然豐富但活性尚不夠理想的藥物，如喜樹堿等卻未得到充分開發(fā)。
在該項研究中，團隊創(chuàng)新性提出了“中等效能藥物的多價增強策略”，即將多分子藥物共價偶聯(lián)到單個適配體上，以通過提升藥物負載容量來增強藥效。在聯(lián)合指數(shù)原則指導下，通過創(chuàng)新設計的四臂結(jié)構(gòu)介導親水-疏水平衡自發(fā)組裝成均一的AS-CPT-4納米顆粒，該納米系統(tǒng)將EPR介導的被動靶向與NCL介導的主動運輸相結(jié)合，在內(nèi)化后暴露于升高的胞內(nèi)GSH，可觸發(fā)二硫鍵斷裂，實現(xiàn)特異性的藥物釋放，具備時空精確性。
圖1：AS-CPT-4 NPs的構(gòu)建示意圖及表征
在成功構(gòu)建AS-CPT-4 NPs后，團隊利用腫瘤球探究了AS-CPT-4 NPs的抗結(jié)腸癌活性，除腫瘤球生長曲線外，利用激光共聚焦顯微鏡探究了AS-CPT-4 NPs對結(jié)腸癌腫瘤球的殺傷作用。結(jié)果顯示未經(jīng)處理的腫瘤球維持了良好的活性，而AS-CPT-4納米顆粒和AS組合CPT處理誘導了不同程度的細胞死亡，其中AS-CPT-4納米顆粒表現(xiàn)出更強的細胞毒性。AS-CPT-4 NPs在體內(nèi)結(jié)腸癌小鼠模型中同樣展現(xiàn)出強大的抗腫瘤作用，實現(xiàn)了79.86%的腫瘤生長抑制率。此外，AS-CPT-4納NPs的腫瘤體積增長曲線更平緩，表明AS-CPT-4納米顆粒能夠有效抑制腫瘤生長。
圖2：AS-CPT-4 NPs的體內(nèi)外抗結(jié)腸癌活性
團隊利用MST，CETSA，及AS-CPT-4 NPs與NCL共定位實驗證明AS1411與CPT偶聯(lián)后沒有影響AS1411對于NCL的靶向性，表明AS-CPT-4 NPs具有良好的腫瘤靶向性。
圖3：AS-CPT-4 NPs靶向NCL
進一步在作用機制研究中，AS-CPT-4 NPs能夠抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，誘導拓撲異構(gòu)酶I介導的DNA損傷，并通過AS1411調(diào)控的IκK通路抑制，消除由CPT引發(fā)的NF-κB活化。有趣的是，研究首次發(fā)現(xiàn)，偶聯(lián)物中的AS1411能夠重編程免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，具體表現(xiàn)為增加CD8+ T細胞的浸潤，同時耗竭CD4+ T細胞群。確立了AS-CPT-4納米顆粒作為具有化療和抗腫瘤免疫治療雙重功能的納米治療平臺。
圖4：AS-CPT-4 NPs的抗結(jié)腸癌機制
本研究不僅成功開發(fā)了具有高效低毒抗結(jié)腸癌活性的多價偶聯(lián)物AS-CPT-4，同時該方法開創(chuàng)了一條將中等毒性天然產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為靶向偶聯(lián)藥物的新途徑，并為進一步探索核酸適配體在協(xié)同療法中的潛力奠定了堅實基礎。
值得提到的是該研究中AS-CPT-4 NPs對結(jié)腸癌腫瘤球的殺傷作用數(shù)據(jù)獲取得到了成都中醫(yī)藥大學藥學院中心平臺孫晨老師的技術支持。該平臺全新購置的的奧偉登（Evident）FV4000激光掃描共聚焦配備全新的高靈敏硅基半導體檢測器SilVIR，具有更高的靈敏度和更大的動態(tài)范圍，從而可允許采用較低的激光強度即可獲得高信噪比圖像，大大降低了激光毒性。同時FV4000具有超高的掃描速度，大大提高了多色3D腫瘤球數(shù)據(jù)獲取的效率。奧偉登（Evident）FV4000多色全光譜型定量共聚焦顯微鏡已在生命科學領域內(nèi)得到了廣泛的認可與應用，展現(xiàn)出其在生物成像方面的非凡魅力與卓越表現(xiàn)。
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