從單抗到siRNA：ANGPTL3靶點(diǎn)在重塑降脂療法格局中的應(yīng)用

10月9日，石藥集團(tuán)宣布，該公司自主研發(fā)的雙鏈小干擾RNA（siRNA）藥物SYH2070注射液已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，可在美國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。該產(chǎn)品亦于今年9月在中國(guó)獲批臨床。

SYH2070注射液是一款通過(guò)偶聯(lián)乙酰半乳糖胺（GalNAc）實(shí)現(xiàn)肝臟靶向遞送的siRNA藥物，以皮下給藥的方式靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3），能有效降低ANGPTL3水平，適用于治療高甘油三酯血癥或混合型高脂血癥，具備有效降低殘余膽固醇水平升高風(fēng)險(xiǎn)的潛力。接下來(lái)讓我們來(lái)深入了解ANGPTL3這個(gè)高潛力藥物靶點(diǎn)：

ANGPTL3的發(fā)現(xiàn)

1999年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種由460個(gè)氨基酸組成的，包含一個(gè)N端螺旋結(jié)構(gòu)域和一個(gè)C端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域的多肽——ANGPTL3，并證實(shí)其在小鼠和人類肝臟中均有表達(dá)。研究者曾在一個(gè)中度肥胖、高血糖及高胰島素血癥的小鼠模型——KK小鼠亞系（KK/San）中，觀察到ANGPTL3突變純合個(gè)體出現(xiàn)低脂血癥，由此確立了該蛋白在脂質(zhì)代謝中的潛在作用^[1]。

圖1. ANGPTL3結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)（數(shù)據(jù)來(lái)源：Alphafold）。

ANGPTL3的功能

作為一種由肝臟合成的脂蛋白酯酶和內(nèi)皮酯酶抑制劑，ANGPTL3的功能被抑制時(shí)，將由不同生理途徑分別增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶 (LPL) 和內(nèi)皮脂肪酶 (EL) 的活性，從而實(shí)現(xiàn)降低富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的效果^[2]：

ANGPTL3的N端區(qū)域能夠可逆地抑制LPL的催化活性，導(dǎo)致乳糜微粒和極低密度脂蛋白（VLDL）顆粒的外周清除效率降低，從而提高了血漿甘油三酯 (TG) 水平。

ANGPTL3也抑制EL活性，從而通過(guò)VLDL受體和其他受體（如LDL受體相關(guān)蛋白）促進(jìn)VLDL殘粒的清除，而且該效應(yīng)獨(dú)立于LDL受體，可在治療缺乏功能性LDL受體活性的患者時(shí)發(fā)揮優(yōu)勢(shì)。

圖2. ANGPTL3在血漿甘油三酯代謝中的功能^[3]。

ANGPTL3靶點(diǎn)藥物研發(fā)現(xiàn)狀

ANGPTL3缺陷被鑒定為人類家族性組合低β脂蛋白血癥的原因，這加速了抗ANGPTL3治療劑的開(kāi)發(fā)，包括再生元公司研發(fā)的依維蘇單抗（evinacumab，一種抑制循環(huán)ANGPTL3的單克隆抗體）、Arrowhead公司研發(fā)的ARO-ANG3（一種靶向ANGPTL3的RNAi療法）等。從單抗到siRNA，ANGPTL3靶向藥物逐步創(chuàng)新。當(dāng)前，憑借其卓越的療效持久性與患者依從性優(yōu)勢(shì)，siRNA療法已成為該領(lǐng)域炙手可熱的焦點(diǎn)，引領(lǐng)著新一輪的研發(fā)與投資熱潮。

表1. 部分ANGPTL3靶點(diǎn)藥物研發(fā)進(jìn)展
* 不完全統(tǒng)計(jì)，數(shù)據(jù)來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)

南模生物相關(guān)小鼠模型

南模生物長(zhǎng)期致力于藥物靶點(diǎn)人源化模型研究領(lǐng)域，南模生物研發(fā)的hANGPTL3靶點(diǎn)小鼠，表達(dá)完整人源蛋白以及包含人源3'UTR序列，是抗體和小核酸藥物研發(fā)的高效工具模型。以下是小核酸藥物ARO-ANG3案例。

hANGPTL3（NM-HU-210036）

部分藥效驗(yàn)證數(shù)據(jù)：

圖3. ELISA檢測(cè)鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在hANGPTL3小鼠中的表達(dá)。hANGPTL3小鼠中有較高水平的人源ANGPTL3。

圖4. ELISA檢測(cè)鼠源ANGPTL3以及人源hANGPTL3在不同性別hANGPTL3小鼠中的表達(dá)。

圖5. 檢測(cè)給藥前后hANGPT3小鼠的血脂水平。將hANGPT3小鼠隨機(jī)分為兩組（n=8），對(duì)小鼠施用ARO-ANG3（一種靶向ANGPTL3的核酸藥物），結(jié)果顯示，ARO-ANG3處理組TG，T-CHO，HDL-C水平顯著降低。

圖6. ELISA檢測(cè)給藥前后hANGPT3小鼠的ANGPT3蛋白水平。結(jié)果顯示，ARO-ANG3處理組的人源ANGPT3表達(dá)顯著降低。

Reference：
1. Burks KH, Basu D, Goldberg IJ, Stitziel NO. Angiopoietin-like 3: An important protein in regulating lipoprotein levels. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2023 May;37(3):101688. doi: 10.1016/j.beem.2022.101688. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35999139; PMCID: PMC9922336.
2. Mohamed F, Mansfield BS, Raal FJ. ANGPTL3 as a Drug Target in Hyperlipidemia and Atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep. 2022 Dec;24(12):959-967. doi: 10.1007/s11883-022-01071-1. Epub 2022 Nov 11. PMID: 36367663; PMCID: PMC9650658.
3. Kersten S. ANGPTL3 as therapeutic target. Curr Opin Lipidol. 2021 Dec 1;32(6):335-341. doi: 10.1097/MOL.0000000000000789. PMID: 34581310; PMCID: PMC8631155.

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