抗體偶聯藥物（ADC）的攝取機制、毒性來源及降低脫靶毒性的方法

一、什么是ADC藥物？其面臨的核心挑戰是什么？
抗體偶聯藥物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是一類通過化學連接子將特異性抗體與高活性細胞毒性藥物（Payload）共價結合而成的靶向治療藥物。ADC的設計理念在于利用抗體的靶向性，將細胞毒性藥物精準遞送至腫瘤細胞，從而提高治療指數（Therapeutic Index，TI），并減輕對正常組織的毒副作用。

截至目前，全球已有16款ADC藥物獲批準上市，另有超過900種ADC候選藥物處于不同研發階段，主要集中于血液腫瘤和實體瘤治療領域。然而，盡管ADC在靶點選擇性和藥物設計上不斷優化，劑量限制性毒性（Dose-Limiting Toxicity, DLT）仍是其臨床應用的主要障礙。即使采用腫瘤特異性高表達的抗原靶點，ADC仍常在次優治療劑量下引發脫靶毒性，導致治療窗狹窄，限制其療效充分發揮。

二、ADC的毒性是否僅由有效載荷引起？
傳統觀點認為，ADC的毒性主要來源于其攜帶的細胞毒性載荷。臨床數據顯示，不同ADC所報道的骨髓抑制、肝毒性、周圍神經病變等不良事件確實與所使用Payload類型高度相關。例如：
使用微管蛋白抑制劑（如MMAE、DM1）的ADC常導致中性粒細胞減少和周圍神經病變；
使用DNA損傷劑（如Calicheamicin）的ADC則更易引起血小板減少和肝損傷。
然而，毒性并非完全由Payload單方面決定。ADC在體內分布廣泛，僅有約0.1%的給藥劑量最終富集于腫瘤組織，其余大部分分布于正常組織，并通過多種機制被正常細胞攝取，進而釋放Payload，引發靶點非依賴性毒性。

三、ADC如何被正常細胞攝取？其機制有哪些？
正常細胞攝取ADC的途徑復雜多樣，主要包括以下三類機制：
1.連接子-載荷不穩定導致的提前釋放
ADC在血液循環中可能因連接子化學不穩定或酶促裂解而提前釋放Payload。這些游離Payload可通過被動擴散或轉運蛋白介導進入正常細胞，導致全身性毒性。例如，纈氨酸-瓜氨酸（VC）連接子在細胞外絲氨酸蛋白酶作用下發生裂解，釋放MMAE，是導致骨髓抑制的重要原因。

2.非特異性內吞作用
多種內吞機制參與ADC的非特異性攝取，包括：
巨胞飲作用：主要發生于角膜上皮細胞、巨核細胞等，與眼毒性和血小板減少相關；
網格蛋白與小窩蛋白介導的內吞：廣泛存在于內皮細胞和上皮細胞中；
吞噬作用：主要在肝Kupffer細胞、脾巨噬細胞等免疫細胞中活躍。
ADC的理化性質（如表面電荷、疏水性）也會影響其非特異性內吞速率。正電荷或高疏水性的ADC更易與細胞膜相互作用，增加非靶向攝取風險。

3.受體介導的內吞作用
多種Fc受體可識別ADC中抗體部分的Fc區，介導其內吞：
Fcγ受體：廣泛表達于免疫細胞、內皮細胞、血小板等，參與ADC的清除與毒性；
FcRn受體：調控ADC的循環半衰期，其在血管內皮細胞和髓系細胞中的高表達影響ADC的組織分布；
C型凝集素受體：如巨噬細胞甘露糖受體（MR），在肝竇內皮細胞中高表達，可能與肝毒性相關。

四、如何通過優化ADC設計降低脫靶毒性？
1.改進連接子穩定性
開發新型不可裂解連接子或酶特異性響應連接子，減少Payload在循環中的提前釋放。例如，采用磺酰基嘧啶類連接子可顯著提高血漿穩定性。

2.調控抗體理化性質
通過工程化手段調整抗體等電點、表面電荷分布和疏水性，降低其與非靶細胞的非特異性相互作用。

3.優化Payload性質
設計膜不透性Payload或前藥形式的Payload，限制其從靶細胞釋放后的擴散能力，從而控制“旁觀者效應”的范圍與強度。

4.選擇性敲低Fc受體結合通過Fc區點突變降低其與FcγR、FcRn等受體的親和力，減少受體介導
的非靶向內吞。

五、未來ADC開發應關注哪些方向？
盡管ADC技術在不斷進步，脫靶毒性仍是其臨床轉化的核心挑戰。未來研究應聚焦于：
建立更精準的臨床前模型，提高對人特異性毒性的預測能力；
發展組織特異性遞送系統，進一步提升腫瘤靶向效率；
探索聯合用藥策略，通過協同作用降低ADC所需劑量；
利用人工智能與多組學數據，理性設計更安全的ADC候選分子。

六、提供DM-1/DM-4抗體的廠商有哪些？
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結語
ADC藥物的脫靶毒性是一個多因素、多機制交織的復雜問題，涉及連接子穩定性、Payload性質、抗體理化特征以及機體受體表達譜等多個層面。唯有系統解析其分子機制，并在藥物設計階段全面考量各類風險因素，方能真正實現ADC藥物在療效與安全性之間的理想平衡，推動下一代ADC的開發與臨床應用。

產品信息


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