如何精準選擇HUGO-Mab™、HUGO-light™ 和 HUGO-nano™小鼠模型

在抗體藥物研發的 “戰場” 上，選對小鼠模型至關重要。上期我們剖析了 C57BL/6、BALB/c 和 SJL 背景全人源化抗體鼠的特性與應用，本期聚焦賽業生物的明星產品 ——HUGO-Mab^TM、HUGO-Light^TM和 HUGO-Nano^TM小鼠模型，它們就像三位身懷絕技的"超級英雄"，看看它們如何各展神通，為你的研發之路精準導航。我們先來看下三位英雄的檔案：

一、HUGO-Mab^TM：經典全人單抗研發的 “全能戰士”
（一）核心特性：復刻人類抗體的 “原汁原味”
賽業生物的HUGO-Mab^TM小鼠使用TurboKnockout® ES打靶技術，將（i）小鼠抗體重鏈和Kappa輕鏈可變區序列在原位被替換為人源可變區基因序列，不表達小鼠V(D)J序列，但保留了小鼠恒定區編碼基因和調控元件，以支持抗體類型轉換；另外將（ii）小鼠Lambda輕鏈可變區及恒定區序列全部替換為人源基因序列，不表達小鼠Lambda輕鏈序列。HUGO-Mab™小鼠中含有所有的人源抗體可變區序列，其多樣性豐富。面對抗原刺激時，能夠產生與野生型小鼠相同水準的強烈免疫反應，產生高效價和多樣性抗體。

因此，HUGO-Mab^TM小鼠攜帶全套人類免疫球蛋白基因，包括重鏈、Kappa 和 Lambda 輕鏈可變區 germline 基因，如同搭建了一座完整的人類抗體 “生產工廠”。這意味著它能在體內產生接近人類天然抗體的全人源抗體，免疫原性低，親和力成熟機制完備，就像戰士配備了全套裝備，能在不同戰場靈活應對，HUGO-Mab^TM對多種靶點和研發場景都有出色表現 。

（二）適用場景：單抗研發的 “主戰場”
1、針對構象型表位的治療性抗體開發：構象型表位依賴抗原蛋白的三維結構，需重鏈和輕鏈可變區協同識別（單一鏈難以精準結合），例如CXCR4 的活性表位是其胞外區折疊形成的構象結構，需重鏈和輕鏈可變區通過多樣性組合 “匹配” 這一構象。HUGO-Mab^TM小鼠的重鏈 + 輕鏈可變區自然配對，能篩選出高特異性結合活性構象 CXCR4 的抗體，阻斷其與配體（如 SDF-1）結合，抑制腫瘤轉移或 HIV 入侵。

2、弱免疫原性抗原的抗體開發：部分抗原（如自身抗原、保守性強的病毒抗原）免疫原性弱，需依賴重鏈 + 輕鏈可變區的多樣性組合才能產生足夠親和力的抗體。例如針對某些免疫原性很弱的多肽類抗原，傳統的方法只能通過免疫兔子來獲得高親和力抗體。HUGO-Mab^TM小鼠經過四次免疫后也可以產生大約243,000的免疫效價。并且，免疫后的HUGO-Mab^TM小鼠脾臟B細胞經過單B技術篩選，可以獲得親和力在納摩爾（nM）水平的多肽抗原特異性抗體。

3、診斷用抗體開發（需高特異性區分相似抗原）：診斷抗體需精準識別目標抗原，避免與同源蛋白交叉反應。例如PS（前列腺特異性抗原，前列腺癌標志物） 存在多種亞型（如游離 PSA、結合 PSA），且與其他絲氨酸蛋白酶（如激肽釋放酶）同源性高。HUGO-Mab^TM小鼠的重鏈 + 輕鏈可變區可通過多樣性組合識別 PSA 特有的構象表位，開發出高特異性診斷抗體，避免假陽性。

二、HUGO-Light^TM： 共輕鏈抗體的 “輕鏈專家”
（一）核心特性：標準化輕鏈的 “協同作戰”
賽業生物的HUGO-Light^TM小鼠的獨特之處在于其共輕鏈設計。該品系小鼠（i）重鏈使用HUGO-Mab™小鼠重鏈，可變區替換為人源VDJ可變區全長序列；（ii）Kappa輕鏈經TurboKnockout® ES打靶技術改造，使得小鼠Kappa light chain可變區固定僅表達1個VJ可變區組合；（iii）Lambda light chain完全缺失，這種基因編輯方式使小鼠產生的抗體具有相同的輕鏈。

HUGO-Light^TM小鼠如同一位擅長 “標準化協作” 的專家，讓不同重鏈都能與它產生的抗體統一輕鏈高效配對。這種設計與Knob-into-hole技術搭配使用，既可以省去了某些雙抗結構專利的高額授權費，也避免了傳統抗體輕鏈錯配的問題。這就像部隊采用標準化裝備，大幅提升協同作戰效率，顯著簡化雙抗、多抗的工程化改造流程。

（二）適用場景：雙抗 / 多抗研發的 “協同戰場”
1、雙特異性抗體開發：在雙抗研發中，需要兩種不同的抗體片段精準組合，識別兩個不同的靶點。HUGO-Light^TM小鼠的共輕鏈特性，可使兩條不同的重鏈分別與共輕鏈配對，形成雙抗結構，減少錯配雜質，是雙抗研發的理想工具。這就像 “輕鏈專家” 協調兩支特種部隊，精準打擊兩個靶點。

2、多特異性抗體構建：對于更復雜的多特異性抗體，HUGO-Light^TM小鼠同樣能發揮優勢。其共輕鏈可作為通用 “配件”，與多種重鏈組合，構建出能同時識別多個靶點的多特異性抗體，為攻克復雜疾�。ㄈ缍喟悬c驅動的腫瘤）提供有力武器。

三、HUGO-Nano^TM：納米抗體的 “納米特種兵”
（一）核心特性：小巧靈活的“精準突破”
HUGO-Nano^TM全人納米抗體小鼠（Fully Human Heavy Chain Antibody Mice）是一種經過基因改造的小鼠模型，用于產生完全人源化的僅重鏈抗體。HUGO-Nano^TM小鼠產生的抗體由單一的重鏈組成，無需輕鏈輔助即可與抗原結合，類似于駱駝科動物的重鏈抗體。HUGO-Nano^TM小鼠結合了全人源抗體的臨床優勢和僅重鏈抗體的結構特點，具有高穩定性、小分子量和工程化潛力，適合用于復雜疾病靶點的開發。這種技術推動了抗體藥物在新靶點開發、雙特異性抗體設計及診斷工具開發中的廣泛應用。

賽業生物的HUGO-Nano^TM小鼠專注于納米抗體的生產，如同一位身材小巧、行動敏捷的 “納米特種兵”。納米抗體具有分子量小、穿透力強、穩定性高的特點，能深入傳統抗體難以抵達的 “陣地”（如細胞內靶點、腫瘤微環境深處），在藥物研發中展現出獨特的應用潛力。

（二）適用場景：特殊靶點的 “攻堅戰場”
1、需穿透血腦屏障的中樞神經系統疾病治療：血腦屏障對大分子（如常規抗體，150kDa）穿透性極差，納米抗體由于其小尺寸可通過被動擴散或受體介導進入腦內。如Tau 蛋白聚集在腦內神經元中，常規抗體難以穿透血腦屏障。若通過HUGO-Nano^TM小鼠篩選出抗 Tau 納米抗體可穿過血腦屏障，結合過度磷酸化的 Tau（阻止其聚集），且小尺寸可更均勻分布于腦組織（覆蓋更多病灶）。

2、實體瘤深部靶點的抗體開發：實體瘤（如胰腺癌、肝癌）存在致密基質（纖維化組織），常規抗體難以穿透至腫瘤內部，納米抗體可通過基質縫隙到達深部病灶，如Claudin 18.2在胃癌細胞表面，高表達，但腫瘤中心被纖維基質包裹（常規抗體穿透率 < 10%）。而納米抗體可穿透基質到達腫瘤深部，提高腫瘤治療的精準性和療效。

3、識別 “隱蔽表位” 的抗體開發：功能表位隱藏在蛋白的縫隙或凹槽中（如酶的活性中心），常規抗體因抗原結合位點 “體積大” 難以插入，如KRAS G12C 的致癌性依賴其活性中心的 GDP/GTP 結合口袋（隱蔽表位，開口狹窄），常規抗體難以進入。納米抗體可通過靈活的重鏈可變區插入口袋，結合 G12C 突變位點（阻止 GDP 釋放，抑制 KRAS 激活），且小尺寸可與小分子抑制劑協同（抗體阻斷蛋白相互作用，小分子抑制酶活性）。納米抗體小鼠可產生針對這些特殊靶點的納米抗體，為開發針對 “隱蔽表位” 靶點的藥物開辟新途徑。

四、選擇策略：按 “戰場需求” 匹配英雄
1、研發目標導向：

• 如果您的研發目標是開發針對常見靶點的經典單克隆抗體，追求抗體的人源化程度和親和力成熟，“全能戰士” HUGO-Mab^TM小鼠無疑是首選，它能您提供最接近人體天然抗體的產品。
• 若聚焦于雙抗或多抗研發，沒有自主知識產權的雙抗結構，希望簡化雙抗構建過程、提高篩選效率， “輕鏈專家” HUGO-Light^TM小鼠的共輕鏈設計將為你減少冗余工作（賽業目前有Top 8 κ輕鏈胚系基因和2款4個高頻的輕鏈V基因的共同輕鏈小鼠可供選擇）。
• 而當面對特殊靶點、需要開發納米抗體時，“納米特種兵” HUGO-Nano^TM小鼠則是不二之選，其在納米抗體生產方面的優勢無可替代。

2、靶點特性適配：考慮靶點的位置、結構和功能特性。

• 對于細胞表面或胞外靶點，三種模型都有各自的應對策略；
• 然而，針對細胞內靶點及需要穿透實體瘤致密微環境的靶點，HUGO-Nano^TM小鼠產生的納米抗體可能更具優勢。

同時，若靶點具有人鼠高度同源性，可能需要借助 HUGO-Ab-eKO^TM小鼠（基于 HUGO-Ab 系列，敲除小鼠靶點基因，增強免疫應答）來提高抗體篩選成功率。

HUGO-Mab^TM、HUGO-Light^TM和 HUGO-Nano^TM小鼠模型各有千秋，在抗體藥物研發中扮演著不同但至關重要的角色。通過精準把握研發目標和靶點特性，選對 “英雄” 才能在抗體藥物的研發戰場上事半功倍。