歷經波折的眼科明星靶點之Rpgr KO小鼠助力藥物再開發

RPGR基因突變可導致視網膜特異性鳥苷酸交換因子功能異常，引發X連鎖視網膜色素變性（XLRP）及錐桿細胞營養不良等嚴重視網膜退行性疾病。目前臨床尚無有效治療手段，患者視力進行性下降，最終致盲。盡管基于AAV載體的基因治療等新技術為XLRP提供了潛在治療方向，但其研發仍面臨諸多挑戰。因此，深入解析疾病機制并開發有效療法亟需更可靠的動物模型支持。為此，賽業生物構建了Rpgr基因敲除小鼠模型，精準模擬患者視網膜病變特征，為探索致病機制、評估基因治療及藥物篩選提供關鍵工具。本文將從RPGR基因功能、XLRP病理機制及前沿治療策略出發，闡述RPGR相關動物模型的構建邏輯與應用前景。

RPGR基因的功能及其突變相關病變
RPGR基因（視網膜色素變性GTP酶調節因子基因）定位于X染色體，其編碼蛋白在維持正常視覺功能及纖毛穩態中發揮核心作用。纖毛作為微管為基礎的細胞器，廣泛參與細胞運動和信號轉導過程。盡管該基因呈全身性表達，但其關鍵剪接變體RPGRORF15特異性高表達于視網膜光感受器細胞，尤其富集于連接內節與外節的連接纖毛區段。該蛋白通過作為RAB8A和RAB37等小GTP酶的鳥苷酸交換因子，調控鞭毛內運輸過程，這對維持光感受器細胞結構完整性和光轉導信號級聯至關重要。

RPGR基因突變（特別是ORF15外顯子區域）是X連鎖視網膜色素變性的主要致病因素，此類進行性視網膜退行性疾病具有顯著的性別差異傾向，主要累及男性患者。此外，該基因突變還可導致視錐視桿細胞營養不良等視網膜病變，以及伴發呼吸道感染和聽力障礙的纖毛功能障礙綜合征，其病理機制與纖毛功能廣泛受損密切相關。

RPGRORF15在視細胞連接纖毛中的定位與運輸功能 ^[1]。

XLRP基因治療困局：渤健、強生折戟后的下一站
X連鎖視網膜色素變性（XLRP）是一種由RPGR基因突變引發的進行性遺傳性視網膜病變，其特征是感光細胞不可逆退化及進行性視力損害。基于腺相關病毒（AAV）的基因治療是目前最具前景的干預策略，曾經促成多個大型藥企的大額管線權益收購。其通過病毒載體將功能性RPGR基因遞送至視網膜細胞，以糾正蛋白表達缺陷，從而潛在延緩疾病進展或部分恢復視功能。

近年來，全球多個AAV基因治療項目在臨床開發中遭遇重大挑戰。渤健（Biogen）2019年斥資8.77億美元收購的兩個管線之一的cotoretigene toliparvovec（BIIB112）在II/III期XIRIUS研究中未達主要終點 ^[2]；強生基于AAV5的botaretigene sparoparvovec（bota-vec）是曾獲FDA快速通道、孤兒藥雙重認證的明星療法，但目前在III期LUMEOS試驗中同樣未能達到主要終點，目前正在重新評估開發策略 ^[3]。4D Molecular Therapeutics則已暫停其專有AAV載體平臺開發的4D-125項目，將資源轉向其他眼科適應癥 ^[4]。當前臨床管線中，Beacon Therapeutics的laru-zova（原AGTC-501）成為唯一活躍的XLRP基因治療候選藥物 ^[5]。該療法采用經工程化改造的AAV2TYF血清型載體，已完成關鍵II/III期試驗的患者入組，其臨床結果備受行業關注，預計2026年第二季度公布。

RPGR基因主要管線及最新進展概覽 ^[1-5]。

挑戰中的希望：Rpgr KO小鼠模型助力藥物開發新突破
盡管面臨挑戰，科研領域對Rpgr靶點的探索并未停歇。在這樣的研發背景下，可靠的實驗模型對于突破靶點的藥物研究瓶頸至關重要，而我們研發的Rpgr KO小鼠（產品編號：C001823），正是應此需求而生。模型旨在復現X連鎖視網膜色素變性的疾病表型和遺傳特征，為疾病研究和藥物開發提供理想的工具。

部分驗證數據如下（詳見品系說明書）。

以下多項驗證數據的相似圖片的差別主要在實驗動物周齡，如考慮到排版，市場部的同事可以考慮合并只有周齡區別的同類型驗證數據圖片。

• 眼底形態 & 光學相干斷層掃描（OCT）

Rpgr KO小鼠視網膜結構在大部分層次保持相對完整，僅出現輕微但不顯著的變薄且進展緩慢，但外視網膜區四條高反射帶（ORRB1-4）模糊不清，其中ORRB2分界逐漸增厚且6月齡后與ORRB3邊界完全消失，與WT組形成明顯差異。

a.5月齡

b.3月齡

c. 6月齡

d.10月齡

e.15月齡

純合Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在1.5月齡、3月齡、6月齡、10月齡及15月齡時的眼底形態（Fundus）與光學相干斷層掃描（OCT）檢測結果。

• 光學相干斷層掃描（OCT）局部放大圖像

外視網膜區四條高反射帶（ORRB1-4）分別對應外界膜（OLM）、橢球體帶（EZ）、交錯突帶（IZ）和RPE/布魯赫膜復合體，在WT小鼠中清晰可辨，但在Rpgr KO小鼠中ORRB2與ORRB3邊界模糊且6月齡時完全融合。

 
15月齡野生型（WT）小鼠和Rpgr KO小鼠眼部光學相干斷層掃描（OCT）結果的局部放大圖像。

• 視網膜電圖（ERG）

在1.5月齡時，Rpgr KO小鼠的暗適應和明適應ERG a波與b波振幅與WT小鼠無顯著差異；至6月齡時其暗適應a波和b波振幅開始逐漸降低，到15月齡時則較WT小鼠出現顯著下降。

a.5月齡

b.6月齡

c. 10月齡

d.15月齡

 
Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在1.5月齡、6月齡、10月齡及15月齡時的視網膜電圖（ERG）檢測結果。

• 視網膜免疫熒光染色結果

2月齡Rpgr KO小鼠的視網膜結構及視紫紅質和PNA蛋白表達與WT小鼠無差異，但視網膜細胞標志物染色下調已提示早期退行性改變；至15月齡時，Rpgr KO小鼠視紫紅質和PNA表達顯著下降，僅見稀疏PNA染色，提示外節結構破壞和蛋白穩定性降低。

a.2月齡

b.15月齡

純合Rpgr KO小鼠和野生型（WT）小鼠在2月齡及15月齡時的視網膜免疫熒光染色結果。

模型總結
綜上，Rpgr KO小鼠（產品編號：C001823）精準再現了人類RPGR相關性視網膜變性的關鍵病理特征，為X連鎖視網膜色素變性（XLRP）的發病機制研究提供了理想模型。其漸進性視網膜退行性改變（包括外視網膜高反射帶異常、ERG功能進行性下降及視紫紅質/PNA表達減少等）與人類疾病高度一致，使其成為研究RPGR相關視網膜變性分子機制、基因治療策略評估及臨床前療效驗證的不可替代工具。

參考文獻

• Martinez-Fernandez de la Camara C, Cehajic-Kapetanovic J, MacLaren RE. Emerging gene therapy products for RPGR-associated X-linked retinitis pigmentosa. Expert Opin Emerg Drugs. 2022 Dec;27(4):431-443.
• Biogen Announces Topline Results from Phase 2/3 Gene Therapy Study. Biogen Inc. 2021 May 14 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-announces-topline-results-phase-23-gene-therapy-study
• Fierce Biotech. J&J gene therapy fails to improve visual navigation in late-stage rare eye disease trial. Fierce Biotech. 2025 May 05 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.fiercebiotech.com/biotech/jj-gene-therapy-fails-improve-visual-navigation-late-stage-rare-eye-disease-trial
• Fierce Biotech. 4DMT tosses 2 programs, halts funds for 3 others as it zeroes in on latest-stage clinical gene therapy. Fierce Biotech. 2025 Jan 10 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.fiercebiotech.com/biotech/4dmt-tosses-2-programs-halts-funds-3-others-it-zeroes-latest-stage-clinical-gene-therapy
• Beacon Therapeutics. Beacon Therapeutics Completes Enrollment in Registrational Phase 2/3 VISTA Trial of Laru-zova for Patients with XLRP. Beacon Therapeutics AG. 2025 Jul 08 [cited 2025 Jul 18]. Available from: https://www.beacontx.com/news-and-events/beacon-therapeutics-completes-enrollment-in-registrational-phase-2-3-vista-trial-of-laru-zova-for-patients-with-xlrp/