炎癥性腸病治療潛力靶點TL1A的介紹及相關小鼠模型在藥物研究中的應用
炎癥性腸�。↖nflammatory Bowel Disease, IBD）主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，全球發病率持續攀升。盡管抗TNF-α制劑（如英夫利昔單抗）、JAK抑制劑等生物制劑及小分子藥物相繼問世，但臨床緩解率和黏膜愈合率仍難盡如人意。近年來，兼具抗炎與抗纖維化雙重功能的TL1A靶點，已成為IBD治療領域的研究焦點。
TL1A靶點的交易熱潮始于2023年：
默沙東斥資108億美元收購Prometheus Biosciences，獲得其核心TL1A抗體PRA-023。該藥物在中重度潰瘍性結腸炎（UC）的II期臨床結果已于2024年發表在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）上，目前項目已推進至III期臨床。
賽諾菲于2023年10月以15億美元引進梯瓦制藥的臨床II期TL1A單抗TEV-574（Duvakitug）。后續Duvakitug在IIb期試驗中展現出優于安慰劑的療效，進一步驗證了該靶點的臨床價值。
羅氏于2023年12月以超70億美元收購Telavant，獲得其TL1A單抗RVT-3101（RG6631）。
艾伯維緊隨其后，以17.1億美元引進明濟生物的下一代TL1A抗體FG-M701。
2025年4月17日，賽諾菲再度出手，以18.45億美元與Earendil Labs達成合作，引進兩款雙抗藥物HXN-1002與HXN-1003，進一步強化其在IBD等領域的布局。
為何TL1A有如此魅力，引得一眾MNC紛紛入局？本文將從其作用機制出發，深入探討該靶點的治療潛力。
TL1A簡介
TL1A全稱TNF-like molecule 1A，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，由TNFSF15基因編碼。它在不同的免疫細胞中表達，如單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞，以及非免疫細胞，例如滑膜成纖維細胞和內皮細胞中表達。
TL1A生物學功能
TL1A在自免疫疾病中異常表達，參與類風濕性關節炎（RA）、炎癥性腸病(IBD)、系統性紅斑狼瘡（SLE）和強直性脊柱炎(AS)等多種疾病的發生發展。TL1A通過結合死亡受體DR3（TNFRSF25）,可激活下游 TRADD通路。TRADD可通過調節TRAF2、RIP1促進PI3K、MAPKs、NF-κB等發揮促炎作用，通過激活FADD、RIP3、Caspase-8/3/7途徑參與細胞凋亡和壞死性細胞死亡。
圖1. TL1A/DR3信號通路[1]
TL1A靶點藥物研發現狀
目前，TL1A靶向藥物的適應癥主要在炎癥性腸病領域（包括潰瘍性結腸炎和克羅恩�。Ｈ蚨嗫頣L1A單抗/雙抗藥物已進入臨床階段，進度最為領先的Tulisolibart和Afimkibart均已進入三期臨床，兩者在二期臨床中公布的數據顯示其在中重度活動性潰瘍性結腸炎患者中均具有良好的療效，且長期維持數據顯示了良好的安全性和耐受性，表明TL1A靶點具有巨大的潛在市場。
表1. 部分靶向TL1A靶點藥物研發進展
* 不完全統計，數據來源于網絡
南模生物相關小鼠模型
南模生物長期致力于藥物靶點人源化模型研究領域，針對TL1A信號通路的相關靶點開發了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同誘導方法建立了穩定的IBD疾病模型，可用于炎癥性腸炎的臨床前研究和藥效評價。
表2. TL1A相關靶點人源化小鼠
hTL1A(3)，目錄號：NM-HU-233157
圖2. 通過ELISA檢測血漿中鼠TL1A (A)和人TL1A (B)蛋白的表達。
DSS誘導的hTL1A小鼠IBD模型及Duvakitug藥效評估
葡聚糖硫酸鈉（Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS）誘導的小鼠IBD模型是研究人類炎癥性腸病的一種常用動物模型，根據誘導時間，可分為急性腸炎模型和慢性腸炎模型。Duvakitug是一款靶向TL1A的人源化單克隆抗體，適應癥為潰瘍性結腸炎和克羅恩病，目前處在臨床Ⅲ期，是一款十分具有潛力的藥物。
南模生物在hTL1A小鼠中建立了DSS誘導的慢性IBD模型，并給與Duvakitug治療。部分數據如下：
圖3. DSS誘導的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug藥效評估。(A) 模型構建方案；(B) 臨床評分；(C) 臨床評分曲線下面積。
圖4. DSS誘導的hTL1A小鼠慢性IBD模型及Duvakitug藥效評估。(A) H&E染色結腸切片的代表性圖片；(B) 結腸重量/結腸長度比；(C) 病理評分。
結果表明，給予抗人TL1A抗體Duvakitug可改善DSS誘導的IBD的臨床癥狀。綜上，hTL1A小鼠是評估抗人TL1A抗體在體內療效的有力工具。
更多IBD模型（如：DSS誘導的C57BL/6小鼠IBD模型、TNBS誘導的PBMC免疫重建IBD小鼠模型）可點擊這里查看~
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Reference：
[1] Xu WD, Li R, Huang AF. Role of TL1A in Inflammatory Autoimmune Diseases: A Comprehensive Review. Front Immunol. 2022;13:891328. Published 2022 Jul 14. doi:10.3389/fimmu.2022.891328
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