Claudin18.2的結構、功能基礎及其胃癌靶向藥物的研發現狀與挑戰

胃癌在癌癥相關死亡率中排名第三，被認為是全世界最難治愈的癌癥之一。在晚期或轉移性胃癌或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者中，中位總生存期（mOS）不超過10個月。雖然人類表皮生長因子受體2（HER-2）靶向治療和免疫檢查點抑制劑已經為特定人群帶來福音，但在進展期胃癌中尋找其他靶點勢在必行，Claudin18.2（CLDN18.2）正是在這一背景下脫穎而出，成為極具潛力的胃癌治療新靶點。

Claudin18.2 的結構與功能基礎
Claudin 家族作為緊密連接的重要組成部分，在維持細胞間分子交換的平衡和上皮細胞極性方面發揮著關鍵作用。Claudin 蛋白是四次跨膜蛋白，擁有獨特的結構，其細胞外環在形成緊密連接和發揮閘門功能中意義重大。而 CLDN18.2 作為 Claudin 家族中的胃特異性亞型，在正常生理狀態下，被保護于胃粘膜內，常規單克隆抗體難以接觸。但腫瘤發生時，癌細胞緊密連接受損，CLDN18.2 表位暴露，這一特性使其成為腫瘤靶向治療的理想靶點。此外，在胰腺癌、食管癌和肺癌等腫瘤中也發現了 CLDN18.2 的表達，進一步拓展了其在腫瘤治療領域的潛在應用范圍。

CLDN18.2 靶向藥物的研發現狀
目前，針對 CLDN18.2 的靶向治療藥物研發正如火如荼地進行。眾多藥企積極布局，多種類型的藥物處于不同研發階段。其中，Zolbetuximab 作為首款針對 CLDN18.2 的開發藥物，研究進展較為領先。從早期的人體臨床試驗到后續的多期研究，Zolbetuximab 在治療胃癌方面展現出了令人矚目的療效和安全性。在 IIa 期 MONO 2013 試驗中，它顯著延長了難治性晚期或轉移性 CLDN18.2 陽性胃腺癌患者的中位無進展生存期；在 IIb 期 FAST 2015 研究里，聯合 EOX 化療方案，不僅提高了客觀緩解率，還顯著延長了患者的總生存期。不過，Zolbetuximab 在臨床應用中也面臨一些問題，如不同試驗中的檢測手段和陽性閾值存在差異，這可能會影響對患者的篩選和治療效果評估。

除 Zolbetuximab 外，其他 CLDN18.2 靶向藥物也在不斷涌現。雙特異性抗體、ADC 藥物以及 CAR - T 細胞療法等都展現出了各自的優勢和潛力。像 AMG 910 這種 CD3/Claudin 18.2 雙特異性抗體，正在探索其在胃癌或胃食管交界處癌患者中的安全性和耐受性；CAR - T 細胞療法在 CLDN18.2 陽性實體瘤的治療中也取得了一定成果，部分患者達到了完全緩解或部分緩解。

CLDN18.2 靶向治療面臨的挑戰
CLDN18.2 靶向治療在臨床實踐中仍面臨諸多挑戰。檢測手段缺乏統一標準，不同檢測試劑可能導致陽性閾值和療效判斷的差異，這對于精準篩選患者和評估治療效果極為不利。CLDN18.2 作為預后評判指標的價值尚未完全明確，其與腫瘤分子亞型的關系存在爭議，且基因改變對其預后價值的影響也需要進一步探究。此外，目前對于 CLDN18.2 表達的最佳界限值尚無定論，不同試驗中的界限值差異可能會影響對患者的分層和治療決策。

聯合治療的探索與展望
聯合治療是 CLDN18.2 靶向治療的重要發展方向。理論上，靶向 CLDN18.2 可與化療、免疫治療、抗血管生成藥物等協同作用，提高治療效果。化療能增強 Zolbetuximab 誘導的 ADCC 效應，還可使腫瘤細胞對 Zolbetuximab 更敏感；免疫治療與 CLDN18.2 靶向治療聯合，有望促進 T 細胞浸潤和抗原遞呈，提升免疫檢查點抑制劑的療效。但在實際應用中，需要充分考慮不同人群對聯合治療的耐受性差異，尤其是東西方人群在藥物代謝和不良反應方面的不同表現。

CLDN18.2 作為胃癌靶向治療的新興靶點，為胃癌患者帶來了新的希望。雖然目前還存在一些問題和挑戰，但隨著研究的不斷深入、檢測技術的標準化以及聯合治療方案的優化，CLDN18.2 靶向治療有望在未來成為胃癌治療的重要手段，為改善胃癌患者的預后和生活質量做出重要貢獻。